Защита, ставшая оружием: первый фаг легионеллы раскрыл эволюционное происхождение опасной инфекции
На протяжении полувека в мире микробиологии велась настоящая охота за призраком. Целью был бактериофаг — вирус, избирательно поражающий одного из самых коварных внутриклеточных патогенов, Legionella pneumophila, возбудителя болезни легионеров. Многочисленные поиски в образцах воды и окружающей среде оказывались тщетными. Ирония судьбы заключалась в том, что этот неуловимый фаг все это время находился не в глубинах водоемов, а в лабораторной морозильной камере, ожидая своего часа. Прорыв, совершенный исследователями из Университета Торонто, не только положил конец этому долгому поиску, но и раскрыл удивительную эволюционную историю, связывающую вирус, бактерию и возникновение опасного заболевания у людей.
Исследовательская группа под руководством Александра Энсмингера и Бет Николсон совершила это открытие, выделив первый известный науке фаг легионеллы, получивший название LME-1. Ключом к его обнаружению послужили косвенные улики, хранившиеся в самой бактерии. Ученые обратили внимание, что многие штаммы Legionella pneumophila обладают активными системами CRISPR-Cas, которые являются частью бактериального иммунитета и содержат «память» о прошлых встречах с вирусами.
>Анализ этих систем выявил следы неких неопознанных фагов, а также загадочный генетический элемент LME-1, который имел гены, похожие на фаговые, но никак не проявлял активности. Стандартные методы активации фага не работали, что заставляло ученых сравнивать свои поиски с охотой на Снежного человека. Моментом озарения стала идея использовать стресс, вызванный антибиотиками, чтобы «разбудить» спящий фаг. Этот план увенчался полным успехом: исследователи впервые смогли наблюдать вирусные частицы LME-1, которые под электронным микроскопом имели характерную форму лампочек с икосаэдрической головкой и коротким хвостом.
Одним из самых значительных открытий стало понимание роли гена под названием lag1. Изучая, как легионелла сопротивляется заражению LME-1, ученые обнаружили, что уязвимость к фагу возникает исключительно из-за мутаций в этом гене. Дальнейшие эксперименты показали, что белок Lag1 модифицирует поверхность бактериальной клетки, не давая фагу прикрепиться к ней. Это открытие имело далеко идущие последствия, поскольку предыдущие исследования уже установили, что тот же самый ген lag1 помогает легионелле избегать уничтожения иммунной системой человека.
Фактически, 80 процентов всех случаев болезни легионеров вызваны штаммами, несущими этот ген. Таким образом, ученые раскрыли эволюционный парадокс: ген, который изначально, вероятно, был приобретен бактерией для защиты от древнего фага, попутно сделал ее более опасной для человека, усиливая ее способность уклоняться от иммунного ответа. Как образно заметил Энсмингер, за болезнь легионеров человечеству, возможно, стоит «благодарить» ранее неизвестный фаг.
Что касается практического применения, это исследование открывает принципиальную возможность разработки фаговой терапии для борьбы с легионеллезом. Продемонстрировав, что LME-1 способен инфицировать бактерию и подавлять ее рост внутри человеческих макрофагов — именно там, где легионелла скрывается от иммунитета, — ученые доказали принципиальную осуществимость этого подхода.
Сейчас Бет Николсон уже работает над созданием «беззащитного» штамма легионеллы, лишенного системы защиты, чтобы использовать его как приманку для отлова других фагов, которые могут стать более перспективными кандидатами для терапии. Однако авторы исследования делают важное предостережение.
Их работа наглядно показывает, что эволюционная гонка вооружений между бактерией и фагом может иметь непредвиденные последствия. Устойчивость к фагу, в данном случае обеспечиваемая геном lag1, не просто защищает бактерию, но и может усиливать ее вирулентность. Поэтому прежде чем применять фаговую терапию, необходимо досконально изучить эти сложные взаимоотношения, чтобы случайно не сделать патоген еще более опасным.