«Ген долголетия» отвечает за более эффективное восстановление ДНК

В новой статье, опубликованной в журнале Cell, исследователи, в том числе Вера Горбунова и Андрей Селуанов, профессора биологии; Дирк Боманн, профессор биомедицинской генетики; и их команда обнаружили, что ген sirtuin 6 (SIRT6) отвечает за более эффективное восстановление ДНК у видов с большой продолжительностью жизни. Исследование освещает новые цели для антивозрастных вмешательств и может помочь предотвратить возрастные заболевания.

Неизбежные двухцепочные разрывы

По мере того, как люди и другие млекопитающие становятся старше, их ДНК становится все более склонной к разрывам, которые могут привести к перестройке генов и мутациям — признакам рака и старения. По этой причине исследователи давно выдвигали гипотезу, что восстановление ДНК играет важную роль в определении продолжительности жизни организма.

Хотя такие привычки, как курение, могут усугубить двухцепочные разрывы (DSB) в ДНК, сами разрывы неизбежны. «Они всегда будут там, даже если вы очень здоровы и ведете здоровый образ жизни», — говорит Боманн. «Одной из основных причин возникновения DSB является окислительное повреждение, и, поскольку нам необходим кислород для дыхания, разрывы неизбежны».

По словам Боманна, организмы, подобные мышам, имеют меньшую вероятность накопления двухцепочечных разрывов в своей сравнительно короткой жизни по сравнению с организмами с большей продолжительностью жизни. «Но если вы хотите прожить 50 лет или около того, существует большая необходимость в создании системы для устранения этих разрывов».

Ген долголетия

SIRT6 часто называют «геном долголетия» из-за его важной роли в организации белков и производстве ферментов, которые восстанавливают поврежденную ДНК. Кроме того, мыши без этого гена стареют преждевременно, тогда как мыши с его дополнительными копиями живут дольше.

Исследователи выдвинули гипотезу о том, что если для более продолжительного периода жизни требуется более эффективное восстановление ДНК, то у организмов с более продолжительным сроком жизни могут появиться более эффективные регуляторы восстановления ДНК. Усиливается ли активность SIRT6 у долгоживущих видов?

Чтобы проверить эту теорию, исследователи проанализировали восстановление ДНК у 18 видов грызунов с продолжительностью жизни от 3 лет (мыши) до 32 лет (бобры). Они обнаружили, что у грызунов с большей продолжительностью жизни также наблюдается более эффективное восстановление ДНК, поскольку продукты их генов SIRT6 — белки SIRT6 — более эффективны.

То есть SIRT6 не одинаков для всех видов. Вместо этого ген эволюционировал вместе с долголетием, становясь более эффективным, так что виды с более сильным SIRT6 живут дольше. «Белок SIRT6, по-видимому, является определяющим фактором продолжительности жизни», — говорит Боманн. «Мы показываем, что на клеточном уровне восстановление ДНК работает лучше, а на уровне организма увеличивается продолжительность жизни».

Затем исследователи проанализировали молекулярные различия между более слабым белком SIRT6, обнаруженным у мышей, и более сильным SIRT6, обнаруженным у бобров. Они определили пять аминокислот, ответственных за то, чтобы сделать белок SIRT6 более активным в восстановлении ДНК и лучше в функциях фермента.

Когда исследователи вставили SIRT6 бобра и мыши в клетки человека, SIRT6 бобра лучше снижал вызванное стрессом повреждение ДНК по сравнению с введением исследователями мышиного SIRT6. SIRT6 также лучше увеличил продолжительность жизни плодовых мушек по сравнению с обычными плодовыми мухами.

Виды с еще более надежным SIRT6?

Хотя кажется, что человеческий SIRT6 уже оптимизирован для функционирования, «у нас есть другие виды, которые живут даже дольше, чем люди», говорит Андрей Селуанов. Следующие шаги в исследовании включают анализ того, развили ли виды, которые имеют более долгую продолжительность жизни, чем люди, такие как гренландский кит, который может жить более 200 лет, еще более устойчивые гены SIRT6.

Конечная цель — предотвратить возрастные заболевания у людей. «Если болезни возникают из-за того, что ДНК становится неорганизованной с возрастом, мы можем использовать подобные исследования для нацеливания на вмешательства, которые могут задержать рак и другие дегенеративные заболевания» — говорят исследователи.

Xiao Tian et al. SIRT6 Is Responsible for More Efficient DNA Double-Strand Break Repair in Long-Lived Species, Cell (2019). DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.043