Ученые выявили новый подход для лечения лейкемии

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Cancer, группа ученых определила молекулярные механизмы мутаций ASXL1, участвующих в патогенезе лейкемии.

Полученные данные предполагают, что использование низкомолекулярных ингибиторов для блокирования комплекса BAP1 — мультибелкового комплекса, для которого ASXL1 кодирует ядерный белок — может быть многообещающим подходом в лечение лейкемии.

«Это первый ингибитор, который может принести пользу при лечении пациентов с лейкемией с мутациями ASXL1», — сказал Лу Ван, доцент кафедры биохимии и молекулярной генетики и ведущий автор исследования.

ASXL1 — один из наиболее часто мутирующих генов при миелоидных злокачественных новообразованиях, включая лейкоз, и ассоциируется с плохими клиническими исходами. Ген кодирует ядерный белок из 1084 аминокислот, который является основным компонентом комплекса BAP1.

Однако молекулярные механизмы, которые вызывают мутации ASXL1, которые, в свою очередь, изменяют активность BAP1 и приводят к развитию этих заболеваний, остаются недостаточно изученными. Предыдущая работа относительно роли мутаций ASXL1 в регуляции функции комплекса BAP1 также не прояснила ситуацию.

Разрабатывая новые антитела для распознавания ASXL1 с мутациями, специфичными для рака, исследователи продемонстрировали, что мутации в ASXL1 на самом деле кодируют белки увеличения функции.

В частности, мутировавшие белки ASXL1 образуют короткий пептид, который связывается с комплексом BAP1, усиливая и стабилизируя комплекс BAP1, который активирует экспрессию гена и в конечном итоге способствует развитию лейкемии.

Основываясь на этом открытии, исследователи провели скрининг более 30 000 молекул-кандидатов и определили первый в своем классе низкомолекулярный ингибитор, способный подавлять активность BAP1 как in vitro, так и in vivo.

Лечение лейкемии

Применяя ингибитор к ксенотрансплантатной модели мутаций ASXL1, они обнаружили, что блокирование активности BAP1 снижает экспрессию генов, активируемых мутациями ASXL1, что в конечном итоге подавляет прогрессирование опухоли.

Эти результаты раскрывают новый потенциальный терапевтический подход к лечению лейкемии и других солидных опухолей. В настоящее время ученые разрабатывает ингибирующее соединение, которое будет одобрено для тестирования в клинических условиях.

Источник: Nature Cancer, DOI: 10.1038/s43018-021-00199-4