Найден белок, управляющий обновлением стволовых клеток крови

Ученые из университета UCLA обнаружили связь между белком и способностью стволовых клеток крови человека к самообновлению. В исследовании, опубликованном в журнале Nature, они сообщают, что активация белка заставляет стволовые клетки крови самообновляться по меньшей мере 12 раз в лабораторных условиях.

Обновление стволовых клеток крови в условиях вне человеческого организма может значительно улучшить возможности лечения рака крови, такого как лейкемия, и многих наследственных заболеваний крови.

Доктор Ханна Миккола, член Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток и старший автор исследования, изучала стволовые клетки крови более 20 лет.

«Хотя за долгие годы мы многое узнали о биологии этих клеток, осталась одна ключевая проблема: заставить самообновляться в лаборатории стволовые клетки крови человека», — сказала она. «Мы должны были преодолеть это препятствие, чтобы продвинуться вперед».

Стволовые клетки крови, также известные как гемопоэтические стволовые клетки, находятся в костном мозге, где они самообновляются, а также дифференцируются, создавая все типы клеток крови.

Трансплантации костного мозга использовались в течение десятилетий для лечения людей с некоторыми заболеваниями крови или иммунной системы. Тем не менее, пересадка костного мозга имеет существенные ограничения: поиск совместимого донора костного мозга не всегда возможен, иммунная система пациента может отторгать чужеродные клетки, и количество трансплантированных стволовых клеток может быть недостаточно для успешного лечения заболевания.

Когда стволовые клетки крови извлекаются из костного мозга и помещаются в лабораторные чашки, они быстро теряют способность к самообновлению и либо умирают, либо дифференцируются в другие типы клеток крови.

Цель ученых, заключающаяся в самообновлении стволовых клеток крови в контролируемых лабораторных условиях, открыла бы множество новых возможностей для лечения многих заболеваний крови, в том числе более безопасной генной инженерии собственных стволовых клеток крови пациентов.

Это также может позволить ученым производить стволовые клетки крови из плюрипотентных стволовых клеток, которые способны создавать клетки любого типа в организме.

Чтобы выяснить, что заставляет стволовые клетки крови самообновляться в лаборатории, исследователи проанализировали гены, которые выключаются, когда стволовые клетки крови человека теряют способность к самообновлению, отмечая, какие гены выключаются, когда стволовые клетки крови дифференцируются в конкретные клетки крови, такие как как белые или красные клетки.

Затем они помещали стволовые клетки крови в лабораторные чашки и наблюдали, какие гены отключаются. Используя плюрипотентные стволовые клетки, они получали клетки, подобные стволовым клеткам крови, у которых отсутствовала способность к самообновлению, и контролировали, какие гены не активировались.

Ученые обнаружили, что экспрессия гена, называемого MLLT3, тесно связана с потенциалом стволовых клеток крови к самообновлению и что белок, генерируемый геном MLLT3, обеспечивает стволовые клетки крови инструкциями, необходимыми для поддержания его способности к самообновлению. Это достигается за счет работы с другими регуляторными белками, чтобы важные части механизма стволовых клеток крови работали, когда клетки делятся.

Исследователи задались вопросом, будет ли поддержание уровня белка MLLT3 в стволовых клетках крови в лабораторных чашках достаточным для улучшения их способности к самообновлению. Используя вирусный вектор — специально модифицированный вирус, который может нести генетическую информацию в ядро ​​клетки, не вызывая заболевания, — команда вставила активный ген MLLT3 в стволовые клетки крови и обнаружила, что функциональные стволовые клетки крови могут размножаться по меньшей мере двенадцать раз в лабораторных условиях.

«Если мы думаем о количестве стволовых клеток крови, необходимых для лечения пациента, это значительное число», — сказал Ханна Миккола. «Но мы не просто фокусируемся на количестве; мы также должны гарантировать, что созданные в лаборатории стволовые клетки крови могут продолжать функционировать должным образом, делая все типы клеток крови при трансплантации».

Другие недавние исследования выявили небольшие молекулы — органические соединения, которые часто используются для создания фармацевтических препаратов, — которые помогают размножать стволовые клетки крови человека в лаборатории. Когда команда Микколы использовала эти молекулы, они заметили, что самообновление стволовых клеток крови в целом улучшилось, но клетки не могли поддерживать надлежащие уровни MLLT3, и они также не функционировали так же хорошо, когда их пересаживали мышам.

«Предыдущие открытия с небольшими молекулами очень важны, и мы опираемся на них», — сказал Винченцо Кальванезе, ученый из проекта UCLA и соавтор исследования. «Наш метод, который подвергает стволовые клетки крови воздействию небольших молекул, а также вставляет активный ген MLLT3, создает стволовые клетки крови, которые хорошо интегрируются в костный мозг мыши, эффективно продуцируют все типы клеток крови и поддерживают их способность к самообновлению».

Важно отметить, что MLLT3 заставлял стволовые клетки крови самообновляться с безопасной скоростью; они не приобрели никаких опасных характеристик, таких как чрезмерное размножение или мутация и образование аномальных клеток, которые могут привести к лейкемии.

Следующие шаги для исследователей включают определение того, какие белки и элементы в ДНК стволовых клеток крови влияют на выключатель для MLLT3, и как это можно контролировать с помощью ингредиентов в лабораторных чашках.

Обладая этой информацией, они потенциально могут найти способы включения и выключения MLLT3 без использования вирусного вектора, что было бы более безопасно для использования в клинических условиях.

Vincenzo Calvanese et al. MLLT3 governs human haematopoietic stem-cell self-renewal and engraftment, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1790-2