Улучшенный пептид нацелен на первопричину болезни Паркинсона

Неправильно упакованные белки альфа-синуклеина (αS) считаются ключевыми фигурами в развитии болезни Паркинсона, вызывая образование токсичных скоплений, называемых тельцами Леви, которые убивают важные клетки мозга. Таким образом, множество исследований сосредоточено на предотвращении этого типа белковой дисфункции, и ученые из Университета Бата совершили прорыв в разработке тонко сконструированного пептида, который дал «очень захватывающие» результаты в ранних экспериментах.

Тельца Леви связаны с рядом неврологических заболеваний, но их роль в возникновении болезни Паркинсона связана с их тенденцией убивать нейроны, производящие нейромедиатор дофамин. Гибель этих клеток и снижение уровня дофамина — это то, что приводит к ухудшению моторного контроля, наблюдаемому у больных Паркинсоном, например, к тремору и замедлению движений.

Разработка лекарств, которые вмешиваются в этот процесс, воздействуя на αS, является очень активной областью исследований, и в ней ученые добиваются некоторых многообещающих успехов. Недавние достижения в этой области включают молекулы, которые помогают мозгу искать и разрушать неправильно свернутые белки, молекулярный пинцет, который может разрывать комки, и искусственные ферменты, которые предотвращают их распространение.

Команда Университета Бата занимается поиском пептидного решения этой проблемы, изучив более 200 000 цепочек аминокислот в поисках той, которая может предотвратить неправильную укладку αS. Это привело их к пептиду под названием 4554W, который остановил развитие αS в токсичные сгустки в лабораторных экспериментах на живых клетках.

«Предыдущие попытки подавить агрегацию αS с помощью низкомолекулярных препаратов были безрезультатными, поскольку они слишком малы, чтобы ингибировать такие большие белковые взаимодействия, — говорит доктор Ричард Мид, ведущий автор исследования. — Вот почему пептиды являются хорошим вариантом — они достаточно большие, чтобы предотвратить агрегацию белка, но достаточно маленького размера, чтобы использовать их в качестве лекарства».

Ученые продолжили изучение этого пептида и работали над улучшением его характеристик. Они внесли два изменения в исходную аминокислотную последовательность, чтобы получить новую версию, названную 4654W (N6A), которая, по их словам, значительно более эффективна в предотвращении неправильной укладки, агрегации и токсичности αS. Что особенно важно, новая версия делает это таким образом, чтобы выявлять щели в белковой оболочке.

«Эффективность пептида 4654W (N6A) в отношении агрегации альфа-синуклеина и выживания клеток в культурах очень впечатляет, поскольку это подчеркивает, что теперь мы знаем, где воздействовать на альфа-синуклеиновый белок, чтобы подавить его токсичность», — говорит Ричард Мид.

«Это исследование не только приведет к разработке новых методов лечения, чтобы предотвратить заболевание, но и выявит фундаментальные механизмы самого заболевания, что поможет нам лучше понять, почему белок неправильно складывается».

Исследование имеет значение не только для лечения болезни Паркинсона, но и для других неврологических заболеваний, в которых неправильная укладка белков играет определенную роль. Тельца Леви связаны с различными формами деменции, поэтому препараты, предотвращающие их образование, могут иметь самые разные последствия.

Новая молекула была протестирована в клетках в лаборатории и потребует дальнейшего развития и тестирования, прежде чем ее можно будет использовать для лечения. Этот процесс займет несколько лет, но это многообещающее открытие, которое может проложить путь к новому лекарству в будущем.

Исследование было опубликовано в Journal of Molecular Biology.