Изучение ДНК помогло найти новые гены, ответственные за воспаления кишечника

Международная группа ученых под руководством Михаила Спивакова из Лондонской школы менеджмента совершила прорыв в понимании генетических причин болезни Крона. Исследователи обнаружили более ста генов, которые могут влиять на развитие этого тяжелого воспалительного заболевания кишечника, причем многие из них ранее не были связаны с этой болезнью. Полные результаты этой работы были опубликованы в научном журнале Nature Genetics.

Когда мы смотрим на схематичное изображение ДНК, мы видим аккуратную двойную спираль, похожую на винтовую лестницу. Но внутри наших клеток эта «лестница» ведет себя совсем иначе. Представьте себе два метра тончайшей нити, которая спутана и свернута в крошечном ядре клетки, словно наушники в кармане куртки. Именно эта сложная трехмерная укладка, а не просто линейная последовательность букв генетического кода, определяет, какие гены будут работать, а какие останутся выключенными. Это открытие кардинально меняет подход к изучению наследственных заболеваний.

Генетический аппарат нашей клетки устроен как сложная система управления. В начале каждого гена находится промотор, своего рода «посадочная площадка», куда прилетает молекулярный механизм, чтобы начать считывать инструкции по созданию белков. Но есть и другие важные участки — энхансеры, которые можно сравнить с дистанционными пультами или усилителями сигнала. Они разбросаны по всей ДНК и могут находиться на огромном расстоянии от своего гена, за десятки и даже сотни тысяч букв от него. Однако благодаря сворачиванию хромосом эти далекие участки неожиданно оказываются рядом с нужным геном, образуя физическую петлю и буквально касаясь его, чтобы включить или усилить его активность. Это похоже на то, как если бы человек в другом конце города нажал кнопку пульта, и она сработала бы именно у вас в руке.

Понимание этих хитросплетений критически важно для современной медицины. Ученые проводят масштабные исследования, сравнивая ДНК тысяч здоровых людей и пациентов с разными болезнями. Эти геномные поиски постоянно находят мелкие генетические опечатки, связанные с высоким риском заболеваний. Оказалось, что многие такие опасные мутации находятся не в самих генах, а как раз в этих самых энхансерах, регуляторных переключателях. Чтобы понять, как мутация в переключателе влияет на болезнь, нужно сначала выяснить, к какому именно гену этот переключатель подсоединен через петлю. Особенно эта задача сложна в редких типах клеток, например, в особых иммунных клетках ILC3, которые играют ключевую роль в защите слизистых оболочек кишечника, но при этом могут вызывать опасное воспаление, характерное для болезни Крона.

Именно здесь на помощь пришла новая технология. Ученые разработали усовершенствованный метод под названием mini-Capture Hi-C, который позволяет заглянуть в трехмерную структуру ДНК, используя для этого крайне малое количество клеток. Это все равно что научиться читать карту местности, имея лишь крошечный клочок бумаги, тогда как раньше требовались огромные планшеты. Применив эту технику к редким клеткам ILC3, исследователи смогли составить подробную карту контактов: они точно определили, какие именно энхансеры с какими генами общаются в этих клетках. Это позволило им взять генетические варианты, связанные с болезнью Крона из предыдущих общих исследований, и «привязать» их к конкретным генам-мишеням, которые теоретически должны страдать от этих мутаций.

Результаты превзошли ожидания. Всего было выявлено более ста генов, на которые, вероятно, влияют вредоносные энхансеры. Примерно половина этих генов уже была знакома ученым по предыдущим работам о болезни Крона, что подтвердило правильность подхода. Но вторая половина стала настоящим открытием, ранее их не связывали с этим заболеванием. Многие из обнаруженных генов управляют ключевыми иммунными процессами: одни отвечают за реакцию на повреждение тканей, другие на вторжение бактерий. Когда работа этих генов нарушается, иммунный ответ может стать чрезмерным и разрушительным, что и приводит к хроническому воспалению.

Самая неожиданная находка касалась гена CLN3. До этого исследования он был известен исключительно в контексте неврологии, так как его мутации вызывают тяжелое нейродегенеративное заболевание — болезнь Баттена. Однако ученые обнаружили, что в клетках кишечника этот же ген активно работает в иммунной системе. Более того, в ходе дополнительных экспериментов было подтверждено, что CLN3 напрямую управляет выработкой воспалительных сигналов в клетках ILC3. Это открытие проливает свет на удивительную связь между нервной системой и кишечником, которая становится все более очевидной в последние годы, и показывает, что один и тот же ген может играть совершенно разные роли в зависимости от типа клеток.

Итогом этой масштабной работы стало не просто пополнение списка «подозреваемых» генов. Благодаря карте трехмерных контактов ученые получили четкое понимание механизма: как именно небольшие генетические различия, находящиеся в дальних регуляторных зонах, способны нарушить работу иммунных клеток. Это знание крайне важно для разработки целевых лекарств. Вместо того чтобы действовать вслепую, теперь исследователи могут нацеливаться на конкретные молекулярные пути в конкретных клетках.

Присоединяйтесь к нам в соцсетях