Ученые выяснили роль мутантного белка в росте раковых опухолей

Новое исследование впервые разрешило дискуссию о том, как мутировавший белок, присутствующий в половине всех случаев рака человека, стимулирует рост опухоли. Это открытие не только будет способствовать переосмыслению способов лечения рака, но и может привести к созданию новых и улучшенных методов лечения.

Обычно ген TP53 обеспечивает инструкции по созданию белка p53, который играет решающую роль в восстановлении или, если его невозможно восстановить, разрушении поврежденной клеточной ДНК. Это супрессор опухолей, регулирующий деление клеток и предотвращающий слишком быстрое или неконтролируемое размножение клеток.

Мутации р53 обнаруживаются в половине всех случаев рака у человека и могут быть вызваны факторами окружающей среды, такими как воздействие УФ-излучения, или передаются по наследству.

Однако существуют противоречивые мнения о том, приводит ли мутация к потере или усилению функции р53. Потеря функции будет означать, что белок не регулирует клеточные реакции, которые предотвращают развитие и рост опухоли; усиление функции приведет к появлению белка с повышенным зарядом, который помогает раковым клеткам выживать и размножаться.

В новом исследовании ученые разрешили спор, впервые обнаружив, какие черты мутантного белка р53 имеют решающее значение для управления ростом рака.

«Если вы посмотрите на все виды рака, то увидите, что около 50% из них имеют мутацию р53», — сказала Джемма Келли, соавтор исследования. «Конкретные виды рака, такие как рак поджелудочной железы, легких и молочной железы, обычно имеют дефекты в этих белках. Наши результаты изменили понимание этих мутаций, что помогает переосмыслить, как на них можно воздействовать при разработке новых методов лечения рака».

Исследователи использовали технологию CRISPR-Cas9 для генетической инактивации 12 различных мутантных генов TP53, которые, как сообщается, вызывают усиление функции в линиях раковых клеток человека. Они обнаружили, что удаление мутантного р53 не оказало влияния на выживаемость или пролиферацию (рост) протестированных линий раковых клеток in vitro. Это также не повлияло на содержание или активность митохондрий или внутриклеточные уровни активных форм кислорода (АФК); повышенный клеточный метаболизм и высокие внутриклеточные уровни АФК являются признаками рака.

Сообщалось, что эффекты усиления функции мутантного р53 помогают раковым клеткам адаптироваться к стрессам, таким как недостаток питательных веществ, или вырабатывать устойчивость к противораковым агентам. Когда исследователи лишили клетки с удаленным TP53 питательных веществ и подвергли их воздействию различных химиотерапевтических препаратов, они заметили, что устойчивая экспрессия мутированного р53 не требуется для адаптации раковых клеток.

Ксенотрансплантация линий раковых клеток человека и мыши и органоидов, полученных из рака толстой кишки пациента, у иммунодефицитных мышей – считающаяся золотой стандартной моделью для изучения роста опухолей человека – показала, что удаление мутантного р53 не ухудшает рост опухоли или метастазирование. Более того, восстановление нормальных функций р53, утраченных при мутации белка, снизило рост рака в доклинических моделях.

«Наше исследование предоставило первые доказательства того, что на самом деле именно потеря функции влияет на рост рака», — сказал Джемма Келли. «Мы не нашли никаких доказательств того, что усиление функций способствует росту рака».

Ученые говорят, что их результаты могут предотвратить трату сотен миллионов долларов на разработку неэффективных лекарств.

«В настоящее время проводятся исследования, направленные на поиск первых терапевтических средств, направленных на улучшение функций», — сказал Андреас Штрассер, соавтор исследования. «Наши результаты показывают, что у этого терапевтического направления нет дальнейших преимуществ, и фокус необходимо сместить на восстановление утраченной функции мутантного белка и нормальной способности подавлять опухоли».

Исследование было опубликовано в журнале Cancer Discovery.