Революционный препарат ISRIB устраняет старение клеток мозга за несколько дней

Согласно новому исследованию ученых Калифорнийского университета в Сан-Франциско, всего несколько доз экспериментального препарата могут обратить вспять возрастное снижение памяти и умственной гибкости у мышей.

Препарат под названием ISRIB уже показал в лабораторных исследованиях, что восстанавливает функцию памяти через несколько месяцев после черепно-мозговой травмы (ЧМТ), устраняет когнитивные нарушения при синдроме Дауна, предотвращает потерю слуха, борется с некоторыми типами рака простаты и даже улучшает познание у здоровых животных.

В новом исследовании, опубликованном 1 декабря 2020 года в журнале с открытым доступом eLife, исследователи показали быстрое восстановление когнитивных способностей у старых мышей, сопровождаемое омоложением мозга и иммунных клеток, что может помочь объяснить улучшения в работе мозга.

«Чрезвычайно быстрые эффекты ISRIB впервые показывают, что значительный компонент возрастных когнитивных потерь может быть вызван своего рода обратимой физиологической «блокировкой», а не более стойкой деградацией», — сказала Сюзанна Рози, профессор кафедры неврологической хирургии, физиотерапии и реабилитации.

«Данные свидетельствуют о том, что старый мозг не потерял навсегда основные когнитивные способности, как это обычно предполагалось, а, скорее, эти когнитивные ресурсы все еще существуют, но каким-то образом заблокированы из-за порочного цикла клеточного стресса», — добавил Питер Уолтер, профессор кафедры биохимии и биофизики UCSF и исследователь Медицинского института Говарда Хьюза. «Наша работа с ISRIB демонстрирует способ разорвать этот круг и восстановить когнитивные способности, которые со временем были заблокированы».

Может ли перезагрузка производства клеточного белка стать ключом к победе над старением и другим заболеваниям?

Питер Уолтер получил множество научных наград, в том числе премии «Прорыв», «Ласкера» и «Шоу» за свои многолетние исследования клеточных реакций на стресс. ISRIB, обнаруженный в 2013 году в лаборатории Уолтера, работает, перезагружая механизмы производства белка в клетках после того, как они были заблокированы одной из стрессовых реакций — механизмом контроля качества клеток, называемым интегрированной стрессовой реакцией (ISR; ISRIB означает ISR InhiBitor).

ISR обычно обнаруживает проблемы с производством белка в клетке — потенциальный признак вирусной инфекции или генных мутаций, способствующих развитию рака, — и реагирует, останавливая механизм клеточного синтеза белка. Этот механизм безопасности имеет решающее значение для отсеивания неправильно функционирующих клеток, но, если он застрял во включенном положении в такой ткани, как мозг, он может привести к серьезным проблемам, поскольку клетки теряют способность выполнять свою обычную деятельность.

В частности, недавние исследования на животных, выявили причастность хронической активации ISR к стойким когнитивным и поведенческим дефицитам, наблюдаемым у пациентов после ЧМТ, показав, что у мышей кратковременное ISRIB-лечение может перезагрузить ISR и восстановить нормальную функцию мозга почти за ночь.

Когнитивный дефицит у пациентов с ЧМТ часто сравнивают с преждевременным старением, что заставило ученых задаться вопросом, может ли ISR также лежать в основе чисто возрастного когнитивного снижения. Хорошо известно, что старение ставит под угрозу выработку клеточного белка в организме, поскольку накапливаются многочисленные жизненные и стрессовые факторы, такие как хроническое воспаление, что может привести к повсеместной активации ISR.

«Мы видели, как ISRIB восстанавливает когнитивные функции у животных с черепно-мозговой травмой, что во многих отношениях похоже на ускоренную версию возрастного когнитивного снижения», — говорят исследователи. «Это может показаться безумной идеей, но вопрос о том, может ли этот препарат обратить вспять симптомы старения как таковые, был следующим логическим шагом».

Чтобы понять, как ISRIB может улучшить функцию мозга, исследователи изучили активность и анатомию клеток в гиппокампе, области мозга, играющей ключевую роль в обучении и памяти, всего через день после введения животным однократной дозы ISRIB.

Они обнаружили, что общие признаки старения нейронов исчезли буквально в одночасье: электрическая активность нейронов стала более активной и более восприимчивой к стимуляции, а клетки показали более устойчивую связь с клетками вокруг них, а также продемонстрировали способность образовывать стабильные связи друг с другом, которые обычно наблюдаются только у молодых мышей.

Исследователи продолжают изучать, как именно ISRIB меняет когнитивные функции при старении и других состояниях, и понять, как долго могут сохраняться когнитивные преимущества ISRIB. Среди других загадок, поднятых новыми открытиями, является открытие того, что ISRIB также изменяет функцию Т-клеток иммунной системы, которые также склонны к возрастной дисфункции.

Полученные данные предполагают путь, по которому препарат может улучшить познавательные способности у старых животных и может иметь последствия для лечения заболеваний от Альцгеймера до диабета, которые были связаны с усилением воспаления, вызванным старением иммунной системы.

Оказывается, активация ISR и связанная с этим блокада выработки клеточного белка могут играть роль в удивительно широком спектре неврологических состояний. Ниже приведен частичный список этих состояний, основанный на недавнем обзоре, которые потенциально можно лечить с помощью агента сброса ISR, такого как ISRIB:

• Лобно-височная деменция
• Болезнь Альцгеймера
• Боковой амиотрофический склероз (БАС)
• Когнитивный спад, связанный с возрастом
• Рассеянный склероз
• Травматическое повреждение мозга
• Болезнь Паркинсона
• Синдром Дауна
• Прионная болезнь

Можно подумать, что вмешательство в ISR, критический механизм клеточной безопасности, обязательно вызовет серьезные побочные эффекты, но до сих пор во всех своих исследованиях ученые не наблюдали ни одного такого эффекта.

По словам Питера Уолтера, это, вероятно, связано с двумя факторами. Во-первых, требуется всего несколько доз ISRIB, чтобы сбросить нездоровую, хроническую активацию ISR до более здорового состояния, после чего он все еще может нормально реагировать на проблемы в отдельных клетках. Во-вторых, ISRIB практически не действует при применении к клеткам, активно использующим ISR в его наиболее мощной форме — например, против агрессивной вирусной инфекции.

Естественно, что оба эти фактора делают молекулу гораздо менее вероятной для отрицательных побочных эффектов и более привлекательной в качестве потенциального терапевтического средства. По словам Питера Уолтера: «Это кажется слишком хорошим, чтобы быть правдой, но с ISRIB мы, кажется, попали в золотую середину для манипулирования ISR с идеальным терапевтическим окном».

Karen Krukowski et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice, eLife (2020). DOI: 10.7554/eLife.62048