Российские ученые выяснили, как ускорить создание пептидных лекарств
В любом живом организме присутствуют дипептиды — молекулы, которые участвуют в передаче нервных сигналов, регулируют давление, влияют на аппетит и настроение. На их основе сегодня создают лекарства, однако при синтезе таких препаратов всегда образуются две формы молекул. Проблема в том, что одна из них обладает терапевтическими свойствами, а другая может вызвать нежелательные реакции в организме.
Разделять эти формы помогают специальные сорбенты на основе антибиотиков, но до сих пор ученые изучают, какие именно свойства и факторы влияют на процесс. Это увеличивает количество экспериментов и делает лекарства дороже. Ученые Пермского Политеха и Института технической химии УрО РАН впервые в мире выяснили, какие факторы на самом деле определяют способность сорбентов различать разные формы молекул. Это позволит управлять процессом и ускорить производство лекарственных препаратов — например, инсулина, антибиотиков и противоопухолевых средств.
Статья опубликована в журнале «Russian Journal of Physical Chemistry».
В любом живом организме, в том числе в теле человека, присутствует множество органических молекул. Особое место среди них занимают дипептиды, которые участвуют в передаче сигналов между нервными клетками, регулируют артериальное давление, влияют на аппетит и настроение, а также выполняют защитные функции. Более того, они широко используются в составе терапевтических средств с минимальными побочными эффектами, а также как маркеры для отслеживания важнейших биохимических процессов.
Однако, когда ученые разрабатывают новое лекарство на основе дипептида, в ходе синтеза всегда образуются две формы молекул, которые зеркально отражают друг друга, как левая и правая руки. Они имеют одинаковый химический состав и почти неотличимые физические свойства, но при взаимодействии с определенными белками могут проявлять совершенно разную биологическую активность. Так, одна форма может, например, снимать боль, снижать давление или уничтожать болезнетворные бактерии, в то время как другая вызовет аллергию или другую нежелательную реакцию.
Эту смесь необходимо разделить, чтобы в готовый препарат попали только молекулы, оказывающие терапевтическое действие. Если этого не сделать, таблетки или инъекции не дадут нужного эффекта или могут навредить организму.
Чтобы найти и отделить эти формы, ученые используют специальные хиральные сорбенты — материалы, которые избирательно взаимодействуют только с одной из форм. Для этого нередко применяют «природные» антибиотики, такие как ванкомицин и тейкопланин, которые выделяют из бактерий и грибов.
Проблема в том, что ученые до сих пор изучают, от чего именно зависит, сможет ли сорбент разделить зеркальные молекулы — от их структуры, растворимости или других свойств. Из-за этого сегодня невозможно целенаправленно подбирать оптимальные условия для разделения, что напрямую сказывается на экономике: изучение новых лекарственных соединений требует длительных и дорогостоящих экспериментальных поисков, увеличивает время вывода препаратов на рынок и делает готовые продукты дороже для потребителя.
Ученые Пермского Политеха и Института технической химии УрО РАН выяснили, какие факторы определяют способность сорбентов различать зеркальные формы дипептидов. Это позволит подбирать условия разделения осознанно, что в дальнейшем ускорит и удешевит разработку лекарственных препаратов.
Исследователи взяли несколько дипептидов, отличавшихся по составу, гидрофобности (способности взаимодействовать с водой) и количеству хиральных центров — атомов, создающих зеркальные формы. Они рассмотрели коммерчески доступные варианты, которые сегодня используются в химической промышленности и фармацевтике.
Для разделения использовали два разных сорбента зарубежного производства — на основе антибиотиков тейкопланина и ванкомицина. Это новые материалы, которые позволяют разделять молекулы быстрее, однако их поведение для зеркальных форм дипептидов ранее не изучалось другими исследователями.
Процесс происходит следующим образом: материалы (сорбент с привитой молекулой антибиотика) помещают внутри специальных колонок — трубок, через которые под давлением пропускают смесь, содержащую дипептиды. Пока она движется, один антибиотик сильнее удерживает определенную форму молекулы дипептида, второй – другую. В результате они проходят с разной скоростью и разделяются.
— Каждый дипептид мы пропускали через колонки с антибиотиками при разных температурах (от 15 до 40°C), при которых не происходит разрушения веществ. Также замеряли время прохождения и по нему определяли, насколько сильно молекула взаимодействует с тем или иным сорбентом. Это позволило понять, каким образом нагрев влияет на разделение, — рассказала Елена Решетова, старший научный сотрудник лаборатории синтеза активных реагентов ИТХ УрО РАН, научный сотрудник кафедры «Химия и биотехнология» ПНИПУ, кандидат химических наук.
Оказалось, что на сорбенте с ванкомицином при увеличении температуры некоторые формы дипептидов двигались медленнее, то есть сильнее «цеплялись» к материалу. Это означает, что нагрев в данном случае работает как полезный фактор — он усиливает разницу в поведении и улучшает процесс разделения.
Но ученые не ограничились замерами скорости, как это делают в подобных исследованиях, а также вычислили, сколько тепла поглощается или выделяется и как меняется подвижность зеркальных форм в зависимости от материала и температуры.
— На основе экспериментов мы определили, какие именно свойства молекул влияют на скорость разделения. Для тейкопланина решающую роль играет форма дипептида: как именно атомы расположены в пространстве. А на материале с ванкомицином главным оказался показатель соотношения липофильности (растворимости в жироподобных растворителях) и гидрофильности (растворимости в воде) дипептида. То есть сорбенты взаимодействуют с одними и теми же молекулами по-разному, — отметила Елена Решетова.
В результате исследований ученые установили, что на разделение зеркальных форм дипептидов влияет множество факторов, три из которых оказывают наибольшее влияние: форма молекулы, ее растворимость в воде и жироподобных растворителях, а также температура. Это позволяет сразу устанавливать правильные условия и подбирать нужные сорбенты, не тратя время и деньги на бесконечные эксперименты. Когда установлено, что разные антибиотики чувствительны к определенным факторам, можно заранее прогнозировать, какой из них окажется эффективным для конкретного соединения.
Присоединяйтесь к нам в соцсетях
