Главный строительный белок организма оказался внутри клеток жидкий, а не твердый

Исследователи из Центра геномного регулирования (CRG) в Барселоне под руководством профессора Вивека Малхотры обнаружили, что коллаген — самый распространенный белок в организме человека, внутри живых клеток существует в форме жидких капель, а не жестких стержней, как считалось ранее. Это открытие, опубликованное в журнале Journal of Cell Biology, меняет представление о транспортировке и созревании коллагена и может иметь важное значение для понимания фиброза, заживления ран и рака.

Новое исследование испанского Центра геномного регулирования опровергает устоявшуюся за последние пятьдесят лет догму клеточной биологии. Ученые показали, что коллаген, который составляет около трети всей белковой массы в теле человека и известен как основа кожи, костей, сухожилий и органов, внутри клетки вовсе не похож на длинный и жесткий стержень. Вместо этого он пребывает в виде податливого жидкого конденсата, напоминающего капли масла в воде. Это первое прямое наблюдение того, как коллаген выглядит в естественной среде внутри живой клетки.

Такое жидкое состояние выполняет критическую защитную функцию. Вне клетки коллаген должен собираться в прочные волокна, которые скрепляют ткани. Если бы тот же процесс начался внутри клетки, это привело бы к ее гибели. Ученые полагают, что именно конденсация в капли предотвращает преждевременное фиброзообразование внутри клеточных компартментов.

Особое внимание в работе уделено проколлагену 1, предшественнику коллагена 1 типа, который составляет до 90 процентов всего коллагена в организме. Очищенный коллаген под микроскопом выглядит как стержень длиной до 400 нанометров. Однако стандартные транспортные пузырьки клетки имеют диаметр всего 60–90 нанометров. Эта нестыковка была загадкой для биологов на протяжении десятилетий. Ответ оказался в том, что внутри клетки коллаген еще не приобретает форму стержня — канонический образ относится уже к белку, вышедшему из клетки и собранному в волокна.

Используя высокоразрешающую визуализацию клеток печени человека, которые активно производят коллаген при фиброзе, команда ученых наблюдала, как белок собирается в мелкие капли. Эти капли сливаются друг с другом, расщепляются и обмениваются веществом с окружением, все это классические признаки биологических конденсатов. Исследователи также проверили, не являются ли эти скопления просто мусором из неправильно свернутых белков. Оказалось, что в каплях отсутствует шаперон BiP, который обычно маркирует дефектные белки, зато присутствуют вспомогательные белки, характерные именно для правильно свернутого коллагена.

Важное место в работе занимает белок TANGO1, открытый лабораторией Малхотры около двадцати лет назад. Когда ученые подавляли выработку TANGO1, коллагеновые капли продолжали формироваться, но переставали располагаться в местах выхода из эндоплазматического ретикулума, и секреция коллагена снижалась. Это позволило предположить, что TANGO1 действует не как обычный рецептор груза, а скорее как якорь, удерживающий жидкую каплю в точке экспорта. Сам выход коллагена авторы описывают через физический процесс смачивания: капля прикрепляется к экспортному участку и проходит через него, возможно, за счет капиллярных сил или под давлением, подобно жидкости, выдавливаемой из резинового шара.

Предложенная гипотеза жидкостной экструзии еще требует подтверждения на живых тканях, и команда уже планирует эксперименты на мышах. Однако если модель верна, она открывает новые подходы к лечению заболеваний, связанных с избыточной секрецией коллагена.

При фиброзе печени, легких и кожи, а также при многих типах рака опухолевые клетки выделяют так много коллагена, что формируют плотную оболочку, защищающую их от химиотерапии и иммунной системы. Понимание того, как коллаген выходит из клетки в жидкой форме и как этот процесс регулируется TANGO1, позволяет предложить две стратегии: разрушение якорной функции TANGO1 или растворение самих коллагеновых капель внутри клетки, чтобы предотвратить их экспорт.

В итоге ученые впервые в реальном времени показали, что внутри клеток коллаген существует не в виде жестких стержней, а в форме жидких конденсатов, что решает шестидесятилетнюю загадку транспорта этого крупного белка. Открытие меняет фундаментальные представления о клеточной биологии и открывает возможные пути для терапии фиброза и рака через воздействие на жидкие капли коллагена или на белок TANGO1, удерживающий их в точке экспорта.

Присоединяйтесь к нам в соцсетях