Митоз без иллюзий: ученые обнаружили, что геном не теряет свою «память» при делении клетки
Результаты, полученные с помощью новой технологии картирования с высоким разрешением, опровергают давнее мнение о том, что геном теряет свою трехмерную структуру при делении клеток.
- Вопреки устоявшимся представлениям, ключевые регуляторные петли в геноме (микрокомпартменты) не разрушаются, а даже усиливаются во время митоза благодаря уплотнению хромосом.
- Физическое сжатие хромосом во время деления не разрушает, а наоборот, стабилизирует важнейшие трехмерные взаимодействия между генами и их регуляторами.
- Обнаруженные сохранившиеся петли объясняют загадочный всплеск активности генов в митозе, который является не запрограммированным событием, а побочным эффектом от уникальной компактной упаковки ДНК.
На протяжении многих лет картина клеточного деления, или митоза, в научном сознании была относительно понятной. Перед тем как разделиться надвое, клетка усердно копирует свои хромосомы, которые затем уплотняются в знакомые X-образные структуры, удобные для сортировки. Считалось, что в этом процессе изначальная сложная трехмерная архитектура генома — та самая, что дирижирует включением и выключением тысяч генов, — полностью рушится. Ученые полагали, что хромосомы в митозе представляют собой просто компактные упаковки ДНК, лишенные какой-либо функциональной организации, а вся транскрипция генов (их активность) замирает. После деления, в дочерних клетках, геном медленно и заново собирал свою сложную структуру, словно компьютер, загружающий операционную систему после полного выключения. Однако новаторское исследование Массачусетского технологического института опровергает эту устоявшуюся догму, раскрывая удивительную правду: геном никогда не теряет свою память и ключевые элементы структуры даже в разгаре клеточного деления.
Используя передовой метод картирования генома под названием Region-Capture Micro-C (RC-MC), который обеспечивает разрешение в 100 – 1000 раз выше, чем традиционные технологии, исследовательская группа под руководством Андерса Сейра Хансена сделала два фундаментальных открытия. Во-первых, они подтвердили, что крупномасштабные трехмерные структуры генома, известные как A/B-компартменты и топологически ассоциированные домены (TAD), действительно исчезают во время митоза, как и считалось ранее. Однако, во-вторых, и это самое главное, они обнаружили, что другой, более тонкий уровень организации — крошечные трехмерные петли, названные «микрокомпартментами», — не только сохраняется, но и заметно усиливается по мере уплотнения хромосом.
Эти микрокомпартменты представляют собой тесные взаимодействия между регуляторными элементами (энхансерами) и промоторами генов. Иными словами, это ключевые коммуникационные узлы, которые контролируют активность генов. Открытие того, что они переживают бурный процесс митоза, кардинально меняет представление об этом этапе жизни клетки. Митоз больше не является «чистым листом» или периодом биологического молчания; вместо этого он характеризуется сохраняющейся структурой, которая, вероятно, помогает клетке передавать важную регуляторную информацию от материнской клетки к дочерним.
Исследователи предложили механизм, объясняющий, почему эти петли усиливаются во время деления. По мере того как хромосомы невероятно уплотняются, регуляторные элементы и гены, которые находятся физически близко в линейной последовательности ДНК, оказываются сближены еще сильнее в трехмерном пространстве. Это уплотнение способствует их «слипанию» и формированию стабильных микрокомпартментов. Этот процесс можно сравнить с тем, как при сжатии комка бумаги находящиеся рядом точки оказываются плотно прижатыми друг к другу.
Это открытие проливает свет на давнюю загадку — кратковременный всплеск транскрипции генов, который наблюдается ближе к концу митоза. Команда MIT обнаружила, что микрокомпартменты во время деления чаще всего образуются вблизи именно тех генов, которые демонстрируют этот самый всплеск активности.
Таким образом, усиление петель создает уникально благоприятную среду для случайной активации транскрипции. Ученые предполагают, что это, вероятно, нежелательный, но неизбежный побочный эффект компактизации. После завершения деления, когда клетка входит в фазу G1, многие из этих усиленных петель ослабевают или разрушаются, чтобы обеспечить точный контроль над экспрессией генов в новом клеточном цикле.
Это исследование знаменует собой смену парадигмы в нашей понимании клеточного деления. Оно устанавливает прямую связь между структурой генома и его функцией, показывая, что трехмерная организация не исчезает полностью, а трансформируется, сохраняя ключевые регуляторные «аннотации». Это может быть механизмом клеточной памяти, позволяющим дочерним клеткам «помнить», кто они есть, наследуя базовую схему регуляции генов.
Теперь ученые ставят перед собой новые вопросы. Как клетка решает, какие микрокомпартменты сохранить, а какие удалить после митоза? Могут ли изменения размера и формы клетки влиять на этот процесс компактизации и, следовательно, на паттерны экспрессии генов? Ответы на эти вопросы не только углубят наши фундаментальные знания о жизни клетки, но и могут иметь большое значение для понимания таких процессов, как развитие организма и возникновение заболеваний, когда регуляция деления клеток нарушается.