Блокатор ферментов останавливает рост опухоли головного мозга

Исследователи смогли остановить рост глиобластомы, агрессивной формы рака мозга, путем ингибирования фермента под названием CDK5, согласно исследованию, опубликованному в Cell Reports.

Открытие регуляторного влияния этого фермента на глиобластому может открыть дверь к долгожданному улучшению текущих вариантов терапии, по словам Субхаса Мукерджи, доктора философии, доцента кафедры патологии и первого автора исследования.

«Уровень смертности от глиобластомы только умеренно изменился за последние тридцать лет», — сказал Мукерджи. «Нынешний препарат, темозоломид, не очень эффективен, когда опухоль рецидивирует — и одна из основных проблем с глиобластомами заключается в том, что они, как правило, возвращаются.»

CDK5 киназа протеина, тип энзимов, которые дорабатывают функцию протеинов и играют главную роль в регулировке протеина и энзима. В то время как CDK5 ранее был известен как связанный с нейродегенеративными расстройствами, включая болезнь Альцгеймера, его участие в глиобластоме было только недавно задокументировано.

Высокая вероятность рецидива глиобластомы частично обусловлена стволовыми клетками глиомы, самовосстанавливающимися раковыми клетками, которые поддерживают рост опухолей. Мукерджи, который изучал эти стволовые клетки глиомы с тех пор, как он был докторантом в университете Эмори, провел генный скрин на моделях мух Дрозофилы с опухолями мозга.

Мукерджи и его сотрудники обнаружили, что опухоли у мух уменьшились, а количество раковых стволовых клеток уменьшилось после замораживания гена, который кодировался для CDK5. У людей они обнаружили, что большое количество пациентов с глиобластомой также имели высокий уровень фермента, проанализировав генетические данные пациентов с глиобластомой в «The Cancer Genome Atlas», базы генетических данных от 11 000 больных раком, спонсируемых Национальным институтом здравоохранения (NIH).

«Мы начали проводить тесты в нашей лаборатории и обнаружили, что CDK5 способствует высокому уровню стволовых клеток, поэтому они размножаются и растут», — сказал Мукерджи. «Мы выделили клетки, которые были наиболее похожими на стволовые, и обнаружили, что у них высокий уровень CDK5 по сравнению с теми, которые менее похожи на стволовые клетки.»

С установлением регулирующих рост свойств CDK5 исследователи затем применяли экспериментальный ингибитор CDK5 к клеткам глиобластомы человека, обнаружив, что он остановил рост опухоли и заставил раковые стволовые клетки вести себя по-другому, потеряв некоторые свои способности к самообновлению.

Кроме того, они обнаружили, что только две из трех основных классификаций глиобластомы имеют высоко выраженную CDK5, что предполагает, что пациенты с третьим подтипом — мезенхимальной глиобластомой — возможно, не будут получать такую ​​же пользу.

Авторы отмечают, что снижение стволовых функций в сочетании со специфичностью препарата и способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер делают его отличным кандидатом на терапию.

«Мы надеемся, что создадим некоторые модели и начнем тестирование в течение нескольких месяцев», — сказал Мукерджи. «Идея состоит в том, чтобы убить остатки и стволовые клетки глиомы после химиотерапии»

Мукерджи предсказывает, что будущее лечение может функционировать как вариант лечения первой линии в координации с химиотерапией. Предварительные данные свидетельствуют о том, что CDK5 имеет центральное значение для рецидива опухоли, поэтому ингибитор CDK5 может функционировать двумя способами — остановить рост опухолей и предотвратить их возвращение.

CDK5 Inhibition Resolves PKA/cAMP-Independent Activation of CREB1 Signaling in Glioma Stem Cells. Cell Reports. DOI: doi.org/10.1016/j.celrep.2018.04.016