Химики синтезировали миллионы белков, не встречающихся в природе

Химики MIT (Массачусетский технологический институт) разработали способ быстро синтезировать миллионы новых белков, которые можно было бы использовать в качестве лекарств против Эбола и других вирусов.

Все белки, продуцируемые живыми клетками, производятся из 20 аминокислот, которые запрограммированы генетическим кодом. Команда MIT придумала способ собрать белки из аминокислот, не используемых в природе, в том числе многих, которые являются зеркальными изображениями природных аминокислот.

Эти белки, которые исследователи называют «ксенопротеинами», обладают многими преимуществами по сравнению с естественными белками. Они более стабильны, что означает, что в отличие от большинства белковых препаратов, они не требуют охлаждения и не могут спровоцировать иммунный ответ.

«Нет никакой другой технологической платформы, которая могла бы быть использована для создания этих ксенопротеинов, потому что люди не работали над тем, чтобы использовать полностью неестественные наборы аминокислот во всей форме молекулы», — говорит Брэд Пентелют, доцент МИТ по химии и старший автор статьи, которая появилась в Proceedings of the National Academy of Sciences 21 мая.

«Миссия заключалась в создании платформ для открытия, которые позволят вам химически производить большие библиотеки молекул, которые не существуют в природе, а затем просеивать эти библиотеки для той конкретной функции, которую вы хотели», — говорит Брэд Пентелют.

Для своего проекта исследовательская группа использовала технологию, которую ранее разработала лаборатория Pentelute для быстрого синтеза белковых цепей. Его настольная машина может выполнять все химические реакции, необходимые для соединения аминокислот, синтезируя желаемые белки в течение нескольких минут.

В качестве строительных блоков для их ксенопротеинов исследователи использовали 16 «зеркальных изображений» аминокислот. Аминокислоты могут существовать в двух разных конфигурациях, известных как L и D. Варианты L и D определенной аминокислоты имеют один и тот же химический состав, но являются зеркальными изображениями друг друга. Клетки используют только L аминокислоты.

Затем исследователи использовали синтетическую химию для сборки десятков миллионов белков, каждая длиной около 30 аминокислот, все из D-конфигурации. Все эти белки имеют сходную складчатую структуру, которая основана на форме природного белка, известного как ингибитор трипсина.

Перед этим исследованием ни одна исследовательская группа не смогла создать так много белков, сделанных исключительно из неестественных аминокислот.

«Значительные усилия были направлены на разработку методов включения неестественных аминокислот в молекулы белка, но они, как правило, ограничены в отношении количества неестественных аминокислот, которые могут быть одновременно включены в молекулу белка», — говорят ученые.

После синтеза ксенопротеинов исследователи проверили их для идентификации белков, которые связывались бы с IgG-антителом против поверхностного белка вируса гриппа. Антитела были помечены флуоресцентной молекулой и затем смешаны с ксенопротеинами. Используя систему, называемую флуоресцентно-активированной сортировкой клеток, исследователи смогли выделить ксенопротеины, которые связываются с флуоресцентной молекулой IgG.

Этот экран, который можно сделать всего за несколько часов, показал несколько ксенопротеинов, которые связываются с мишенью. В других экспериментах, не опубликованных в статье PNAS, исследователи также идентифицировали ксенопротеины, которые связываются с токсином сибирской язвы и с гликопротеином, продуцируемым вирусом Эбола.

В настоящее время исследователи работают над синтезом белков, и ищут ксенопротеины, которые связываются с другими потенциальными мишенями. Их долгосрочной целью является использование системы для быстрого синтеза и идентификации белков, которые могут быть использованы для нейтрализации любого типа возникающих инфекционных заболеваний.

В дополнение к потенциальным лекарственным средствам исследователи также надеются разработать «ксенозимы» -кенопротеины, которые могут действовать как ферменты для катализирования новых типов химических реакций.

Больше информации: Zachary P. Gates el al., «Xenoprotein engineering via synthetic libraries,» PNAS (2018). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1722633115