Открыта новая роль белка Nup98 в репарации ДНК

Разрывы ДНК — это молекулярные катастрофы, способные привести к фатальным последствиям для клетки, особенно если повреждение затрагивает плотно упакованные участки генома, где восстановление крайне затруднено. Однако природа создала сложные механизмы, позволяющие клетке справляться даже с такими критическими повреждениями. Один из таких механизмов, связанный с неожиданной функцией белка Nup98, был раскрыт исследователями Ирен Чиоло и Кьярой Мерильяно из USC Dornsife.

Долгое время Nup98 был известен лишь как компонент ядерной поры, отвечающий за транспорт молекул между ядром и цитоплазмой. Однако новое исследование, опубликованное в журнале Molecular Cell, показало, что этот белок играет ключевую роль в репарации ДНК, особенно в гетерохроматине — плотно упакованных зонах генома, где риск ошибочного восстановления особенно высок. Ученые обнаружили, что Nup98 формирует особые капельные структуры, которые защищают поврежденную ДНК и координируют процесс её точного восстановления, предотвращая опасные генетические перестройки, ведущие к раку.

Nup98 и защита ДНК в гетерохроматине

Гетерохроматин представляет собой сложную для репарации область генома из-за своей плотной упаковки и обилия повторяющихся последовательностей, которые могут запутать механизмы восстановления. Если клетка ошибочно соединит не те участки ДНК, это может привести к хромосомным перестройкам, активации онкогенов и злокачественной трансформации.

Исследование показало, что Nup98 образует в ядре жидкоподобные конденсаты, которые окружают разорванные нити ДНК, изолируя их от опасных взаимодействий. Эти капли выполняют две ключевые функции:

• Физическое перемещение поврежденного участка из плотного гетерохроматина в более безопасную зону ядра, где восстановление может пройти точнее.
• Контроль времени репарации, предотвращая преждевременное вмешательство белка Rad51, который, если активируется слишком рано, может вызвать ошибочное соединение фрагментов ДНК.

Таким образом, Nup98 действует как дирижёр, обеспечивая слаженную работу репарационных белков и минимизируя риск генетических ошибок.

Перспективы для онкологии и терапии

Открытие новой роли Nup98 имеет важные последствия для медицины, особенно в области онкологии. Известно, что мутации в гене NUP98 связаны с агрессивными формами лейкозов, такими как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Новые данные позволяют предположить, что эти мутации могут нарушать процесс восстановления ДНК, способствуя накоплению генетических повреждений и злокачественной трансформации клеток.

Исследователи рассматривают несколько стратегий для применения полученных знаний: во-первых, это таргетная терапия, направленная на мутантные формы Nup98 в раковых клетках, чтобы избирательно уничтожать их. Во-вторых, разработка препаратов, имитирующих защитную функцию Nup98, что может помочь предотвратить нестабильность генома не только при раке, но и при возрастных заболеваниях.

Хотя работа проводилась на клетках плодовых мушек (Drosophila), ее результаты, вероятно, применимы и к человеку, учитывая эволюционную консервативность механизмов репарации ДНК.

Это исследование открывает новую главу в изучении стабильности генома, демонстрируя, что белки, казалось бы, не связанные с репарацией ДНК, могут играть в ней ключевую роль. Дальнейшее изучение Nup98 и его взаимодействий может привести к прорывам в лечении рака и других заболеваний, связанных с нестабильностью генома. В перспективе ученые надеются не только понять, как мутации Nup98 провоцируют лейкозы, но и найти способы обратить их вредоносное действие против самих опухолевых клеток.