Рапамицин против старения: низкие дозы препарата защищают ДНК иммунных клеток

Проведенное под руководством Оксфордского университета исследование демонстрирует, что низкие дозы рапамицина, препарата, ингибирующего механистическую мишень рапамицина (mTOR), выполняют функцию геномной защиты в стареющих иммунных клетках человека. mTOR является центральным сигнальным путем, регулирующим рост, метаболизм и выживание клеток в ответ на внешние сигналы, такие как факторы роста, питательные вещества и стресс. Он определяет, будет ли клетка находиться в анаболическом или катаболическом состоянии.

Исследование, опубликованное на сервере препринтов bioRxiv, было направлено на проверку гипотезы о том, что ингибирование mTOR низкими дозами рапамицина повышает стабильность генома и ограничивает старение, вызванное повреждением ДНК в иммунных клетках. Для этого ученые совместили эксперименты in vitro на человеческих Т-клетках, экс-виво профилирование возрастных иммунных субпопуляций и простое слепое плацебо-контролируемое исследование с участием девяти пожилых мужчин в возрасте от 65 до 75 лет. Часть участников получала 1 мг/день рапамицина в течение четырех месяцев, другая — плацебо.

Ключевые результаты показали, что рапамицин в низкой дозе (10 нМ) значительно снижал уровень повреждения ДНК (измеряемый по маркеру γH2AX) в Т-лимфоцитах CD4+ как при применении до, так и во время или после воздействия генотоксинов (зеоцина или перекиси водорода). Препарат подавлял активацию стрессовых белков p53 и p21, которые являются маркерами старения, вызванного повреждением ДНК. При этом рапамицин не влиял на клеточный цикл или синтез белков после повреждения.

Важным открытием стала роль аутофагии — защитного процесса переработки клеточных компонентов. Клетки с большим количеством повреждений демонстрировали меньше признаков аутофагии, а ее искусственное блокирование усиливало сигналы повреждения.

Рапамицин не только подавлял эти сигналы даже в условиях блокады аутофагии, но и усиливал сам процесс аутофагии, что указывает на дополнительный механизм защиты. Тесты подтвердили, что рапамицин уменьшает количество разрывов ДНК и значительно повышает выживаемость клеток после повреждения.

В клинической части исследования после четырех месяцев приема рапамицина у пациентов наблюдалось снижение уровня p21 в большинстве иммунных субпопуляций, повышение уровня p53 и снижение экспрессии ингибиторных маркеров KLRG1, NKG2A и LAG3, что свидетельствует о улучшении функции иммунных клеток.

Авторы приходят к выводу, что рапамицин обеспечивает прямую геномную защиту в иммунных клетках человека. Это открытие имеет значительные перспективы для содействия здоровому старению, смягчения последствий клинического облучения и, возможно, снижения рисков, связанных с космической радиацией во время длительных космических полетов.