Ациклическая ретиноида убивает клетки рака печени

Ученые обнаружили, что ациклическая ретиноида, искусственное соединение, полученное из витамина А, предотвращает рецидив гепатоцеллюлярной карциномы (HCC), наиболее распространенной формы рака печени.

Теперь, в исследованиях, опубликованных в Трудах Национальной академии наук, исследователи сообщают, что соединение нацелено на один класс раковых стволовых клеток, что препятствует возникновению новых опухолей.

HCC — это очень смертельный рак, который ежегодно вызывает около 600 000 смертей во всем мире, что делает его вторым самым смертельным раком после немелкоклеточного рака легкого. Одной из причин высокой летальности является то, что у него высокая частота повторных хирургических операций; другие методы лечения изначально эффективны, но рак часто рецидивирует.

В результате исследователи искали способы предотвратить рецидив, и недавно было обнаружено, что ациклический ретиноид эффективен для прекращения рецидива опухолей. Однако ученые не были точно уверены, почему это сработало.

Чтобы найти подсказки, исследовательская группа, возглавляемая Соичи Кодзима из Центра интегративной медицинской науки RIKEN, просмотрела транскриптомы клеток, подвергшихся воздействию ациклического ретиноида, и обнаружила, что по сравнению с контрольными необработанными клетками они имели низкую экспрессию MYCN, гена, который часто экспрессируется в опухолях и коррелирует с плохим прогнозом.

Дальнейшие эксперименты, которые предполагали преднамеренное подавление экспрессии гена в раковых клетках, показали, что уменьшение экспрессии MYCN привело к функциональному замедлению прогрессирования клеточной цепи, пролиферации и образования колоний, и к большей гибели клеток, что подразумевает, что действие ациклического ретиноида на MYCN замедлял рост рака.

Затем группа сосредоточилась на роли «раковых стволовых клеток» — специальных клеток, которые способны выдержать натиск химиотерапии или других методов лечения и затем дифференцироваться в новые раковые клетки, что приводит к рецидиву. Действительно, они обнаружили, что высокая экспрессия MYCN коррелирует с выражением ряда маркеров, связанных с раковыми стволовыми клетками.

«Самая интересная часть нашего поиска, — говорит Кодзима, — это когда мы смотрели на различные субпопуляции гетерогенных раковых клеток. Мы обнаружили одну конкретную группу стволовых клеток, устойчивых к EpCAM, где MYCN был повышен. Ключом к эффекту ациклического ретиноида была его способность нацеливаться на  стволовые клетки рака печени».

Действительно, эксперименты показали, что при воздействии ациклического ретиноида, зависимым от дозы образом, EpCAM-положительные клетки избирательно истощались. Чтобы проверить, имеет ли это клиническое значение, они взяли биопсию печени пациентов, которым была назначена ациклический ретиноид после операции на раке печени, и обнаружили, что у четырех из шести пациентов, получавших более высокую дозу 600 мг / сут, а не 300 мг, были уменьшены уровни экспрессии MYCN, что свидетельствует о том, что экспрессия MYCN в ответ на ациклический ретиноид может быть важной частью различия в рецидиве, наблюдаемом в испытаниях.

И затем, исследователи изучили данные из атласа генома рака и обнаружили, что повышенная экспрессия MYCN коррелирует с значительно худшим прогнозом.

«Примечательно, что ациклический ретиноид явно нацелен на определенную категорию раковых стволовых клеток, и это дает нам важные рекомендации для снижения рецидива рака и истинного лечения пациентов. Мы ждем, какие данные покажут нам клинические испытания» — говорит Соичи Кодзима.

В настоящее время в Корее, Тайване и Сингапуре проводятся клинические испытания фазы 3 ациклической ретиноиды (также называемой Peretinoin, Перетиноин), чтобы проверить способность препарата предотвращать рецидив HCC.

Больше информации: Xian-Yang Qin el al., «Prevention of hepatocellular carcinoma by targeting MYCN-positive liver cancer stem cells with acyclic retinoid,» PNAS (2018). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1802279115