Древовидные молекулы для борьбы болезнью Альцгеймера
Исследователи из Казанского (Приволжского) федерального университета (Казань) и Федерального исследовательского центра «Казанский научный центр РАН» синтезировали древовидные молекулы, уменьшающие активность ферментов холинэстераз. Когда эти ферменты работают слишком интенсивно, в тканях мозга накапливаются неправильно свёрнутые белки — амилоидные бляшки, — и развивается болезнь Альцгеймера. Таким образом, полученные авторами соединения потенциально могут помочь бороться с прогрессированием заболевания.
Метод синтеза древовидных молекул прост и легко масштабируем, что ускорит их внедрение в производство и использование на практике.
Средняя продолжительность жизни людей с каждым годом увеличивается, и во многих развитых странах наблюдается старение населения. Поэтому всё более распространённой становится болезнь Альцгеймера — нейродегенеративное заболевание, которое чаще всего возникает у людей старше 65 лет и приводит к потере памяти, нарушению речи и когнитивных функций. Такие симптомы связаны с тем, что в тканях мозга появляются амилоидные бляшки — скопления неправильно свёрнутых белков.
Исследования показали, что их образование связано с ферментами холинэстеразы. В норме эти ферменты разрушают избыток холинов — молекул, участвующих в передаче нервных импульсов. Но если холинэстеразы слишком активны, их работа приводит к дефициту холинов и может стать одной из причин возникновения амилоидных бляшек и развития болезни Альцгеймера. Поэтому учёные предполагают, что бороться с заболеванием можно, если уменьшить активность холинэстераз.
За основу авторы для синтеза дендримеров — древовидных молекул, способных блокировать холинэстеразы, — авторы взяли два типа молекул. Первые по структуре напоминали холин — природную «мишень» холинэстераз — и отвечали за связывание нового соединения с ферментом. Молекулы второго типа подавляли активность холинэстераз.
«Среди полученных нами древовидных молекул оказались вещества, подавляющие активность ацетилхолинэстеразы — фермента, разрушающего ацетилхолин. Их действие подобно широко используемому препарату для лечения болезни Альцгеймера — донепезилу. Кроме того, мы синтезировали соединения, ухудшающие работу не только ацетилхолинэстеразы, но ещё одного родственного фермента — бутирилхолинэстеразы, которая также вовлечена в развитие заболевания», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Иван Стойков, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической и медицинской химии Казанского (Приволжского) федерального университета.
Авторы подчёркивают, что методика синтеза древовидных молекул очень проста, благодаря чему её будет легко внедрить в производство. Кроме того, предложенный подход позволяет получать древовидные молекулы разных типов: их химическую структуру можно настраивать, изменяя различные участки. Это будет ещё одним преимуществом, поскольку позволит использовать одну и ту же технологическую платформу для решения разных задач — например, синтезировать дендримеры с другими биологическими свойствами.
«Мы надеемся, что наши исследования станут очередным шагом на пути к победе над таким социально значимым заболеванием, как болезнь Альцгеймера. В дальнейшем мы планируем продолжить устанавливать закономерности, связывающие активность древовидных молекул с их структурой, чтобы увеличить избирательность взаимодействия с холинэстеразами. И далее начнём изменять структуру полученных соединений так, чтобы они эффективно связывались с нужными мишенями в организме, распределялись, перерабатывались и выводились», — подводит итог Иван Стойков.
Ранее авторы разработали древовидные молекулы, способные связываться с молекулами ДНК, благодаря чему их можно будет использовать для доставки ДНК-вакцин в клетки. Кроме того, добавив к дендримерам белок лизоцим из куриного яйца, исследователи получили соединения, подавляющие рост болезнетворных бактерий.
Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в International Journal of Biological Macromolecules.