Микропротеины в органах человека появились «из ниоткуда»

Небольшие структуры иногда могут иметь большое значение: миллионы сигнальных молекул, гормонов и других биомолекул находятся в наших клетках и тканях, играя ведущую роль во многих ключевых процессах, происходящих в организме. Тем не менее, несмотря на это знание, биологи и врачи долгое время игнорировали определенный класс белков, полагая, что, поскольку белки были такими маленькими и встречались только у приматов, они были незначительными и бесполезными.

Открытия последних лет, сделанные профессором Норбертом Хюбнером в Центре Макса Дельбрюка и его коллегами, изменили эту точку зрения. «Мы были первыми, кто доказал существование тысяч новых микро-протеинов в человеческих органах», — говорит Хюбнер.

В новой статье, опубликованной в Molecular Cell, ученые описывают, как они систематически изучали мини-белки и чему научились. «Мы смогли показать, в каких последовательностях генома закодированы белки и когда в их эволюции произошли мутации ДНК», — объясняют исследователи. Биоинформатический анализ генов показал, что большинство человеческих микро-протеинов развились в эволюционном процессе на миллионы лет позже, чем более крупные белки, известные ученым в настоящее время.

Тем не менее, огромная разница в возрасте, по-видимому, не мешает белкам «разговаривать» друг с другом.

«Наши лабораторные эксперименты показали, что молодые и старые белки могут связываться друг с другом — и при этом, возможно, влиять друг на друга», — говорит ведущий автор работы доктор Яна Шульц. Поэтому ученые подозревают, что, вопреки давним предположениям, микро-протеины играют ключевую роль в различных клеточных функциях. Молодые белки также могут принимать активное участие в эволюционном развитии благодаря сравнительно быстрым «инновациям и адаптации». Возможно, эволюция более динамична, чем считалось ранее.

Определенные белки есть только у человека

Исследователи были удивлены, обнаружив, что гораздо более молодые микро-протеины могут взаимодействовать с гораздо более старшим поколением белков. Это наблюдение было получено в результате экспериментов, проведенных с использованием метода биотехнического скрининга, разработанного в Центре Макса Дельбрюка в 2017 году.

Мини-белки были синтезированы на мембране, а затем инкубированы с раствором, содержащим большинство известных белков, существующих в клетках человека. Затем сложные экспериментальные и компьютерные анализы позволили исследователям идентифицировать отдельные пары связывания.

«Если микро-протеин связывается с другим белком, это не обязательно означает, что он будет влиять на работу другого белка или на процессы, в которых участвует этот белок», — говорит Яна Шульц.

Однако способность связываться предполагает, что белки могут влиять на функционирование друг друга. Первоначальные клеточные эксперименты подтверждают это предположение. Это заставляет подозревать, что микро-протеины «могут влиять на клеточные процессы, которые старше их на миллионы лет, потому что некоторые старые белки присутствовали в самых ранних формах жизни».

В отличие от известных старых белков, которые закодированы в нашем геноме, большинство микро-протеинов возникло более или менее «из ниоткуда — другими словами, из областей ДНК, которые ранее не занимались производством белков», — говорят ученые.

Таким образом, микропротеины не пошли по «традиционному» и гораздо более простому пути копирования и получения существующих версий. И поскольку эти небольшие белки появились только в ходе эволюции человека, они отсутствуют в клетках большинства других животных, таких как мыши, рыбы и птицы. Однако было обнаружено, что эти животные обладают собственной коллекцией молодых небольших белков.

Самые маленькие известные белки

Во время своей работы исследователи также обнаружили самые маленькие белки человека, идентифицированные на сегодняшний день. «Мы обнаружили более 200 сверхмалых белков, каждый из которых имеет размер менее 16 аминокислот», — говорят ученые. Аминокислоты являются единственными строительными блоками белков. Открытие поднимает вопрос о том, насколько маленьким может быть белок или, скорее, насколько большим он должен быть, чтобы функционировать. Обычно белки состоят из нескольких сотен аминокислот.

Небольшие белки, которые уже были знакомы ученым, известны как пептиды и функционируют как гормоны или сигнальные молекулы. Они образуются при отщеплении от более крупных белков-предшественников. «Наша работа показывает, что пептиды одинакового размера могут развиваться по-разному», — говорят исследователи. Эти наименьшие из малых белков также могут очень специфично связываться с более крупными белками, но остается неясным, могут ли они стать гормонами или чем-то подобным: ученые еще не знают, что делает большинство этих микро-протеинов в нашем организме.

Тем не менее, исследование дает представление о том, на что способны молекулы: «Эти первоначальные результаты открывают множество новых возможностей для исследований». Ясно, что микро-протеины слишком важны, чтобы их можно было игнорировать. В настоящее время биомолекулярные и медицинские исследовательские сообщества с большим энтузиазмом относятся к этим новым открытиям.

Один из возможных сценариев может заключаться в том, что микро-протеины связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком и поэтому могут использоваться в качестве новых мишеней для диагностики и лечения.

Несколько биотехнологических компаний уже проводят исследования в этом направлении. И у команды, стоящей за этой статьей, также большие планы: их исследование изучило 281 микро-белок, но теперь цель состоит в том, чтобы расширить эксперименты, включив в них гораздо больше из 7000 недавно каталогизированных микро-протеинов — в надежде, что это позволит выявить многие пока еще нераскрытые функции.