На результат химиотерапии влияет разрушение митохондрий

Сотрудники факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова совместно с коллегами из Швеции изучили роль митофагии – процесса программируемого разрушения митохондрий, «энергетических станций» клеток.

Ученые выяснили, что она влияет на различные виды гибели клеток, такие как апоптоз и аутофагия, и определяет ответ опухолевых клеток на химиотерапию. Исследование поддержано грантом Российского научного фонда (РНФ).
Результаты работы опубликованы в журнале Biological Chemistry.

Программируемая гибель клеток – важный физиологический процесс, позволяющий организму избавляться от ненужного материала. Нарушения этого процесса лежат в основе развития ряда патологий, таких как нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера, Паркинсона), а также злокачественные новообразования.

Более того, гибель клеток и рак являются антагонистическими процессами: стимуляция программы гибели в опухолевых клетках представляет собой перспективную стратегию борьбы с раком, а подавление механизмов гибели клеток – одна из важнейших причин появления опухолей.

Номенклатурный комитет по исследованию гибели клеток признал наличие более десяти различных механизмов программируемой гибели клеток. Важно отметить, что во многих из них митохондрии (силовые станции клетки, снабжающие ее универсальным энергетическим топливом – АТФ) принимают активное участие и
часто становятся переключателями между различными формами гибели клеток.

Повреждение митохондрий не только ведет к дефициту энергии, но и способно запустить гибель клеток, поэтому удаление нефункциональных или поврежденных митохондрий – залог нормальной жизнедеятельности клетки. Контролем качества
митохондрий в клетках занимается митофагия – вид аутофагии, направленный на избирательную утилизацию поврежденных митохондрий.

«Выпускники МГУ Алибек Абдрахманов, Андрей Куликов и Екатерина Лучкина под руководством ведущего научного сотрудника лаборатории исследования механизмов
апоптоза Владимира Гогвадзе изучили, в какой степени нарушение митофагии способно влиять на протекание апоптоза и, следовательно, определять устойчивость опухолевых клеток к терапии», – рассказал руководитель лаборатории и один из
авторов работы, профессор Борис Животовский.

Ученые использовали современные методы молекулярной и клеточной биологии, а также конфокальную микроскопию. С ее помощью можно выявить накопление исследуемых белков в различных участках и органеллах клетки в процессе гибели.

Исследователи показали, что если стимулировать процесс митофагии и удалить нефункциональные или поврежденные митохондрии, можно подавить процесс гибели клеток апоптоз, вызванный противоопухолевым препаратом цисплатином. Подавление
митофагии, наоборот, приводит к разрушению всей клетки в результате аутофагии.

Ученые установили, что подавление митофагии сопровождается накоплением в клетке активных форм кислорода (высокореактивных свободных радикалов, способных
нанести вред важнейшим макромолекулам), а также деятельностью еще одной органеллы клетки – эндоплазматического ретикулума.

Это разветвленная система уплощенных полостей, пузырьков и канальцев в клетке, при участии которой происходит синтез и транспорт белков и липидов. Нарушение процессов синтеза белка в эндоплазматическом ретикулуме может вызывать явление,
получившее название стресс эндоплазматического ретикулума.

На основании результатов исследования ученые сделали важный вывод, что взаимодействие между апоптозом и митофагией включает в себя различные процессы, такие как аутофагия и стресс эндоплазматического ретикулума. При этом происходит взаимопроникновение метаболических путей (химических реакций, происходящих в клетке) митофагии, апоптоза и канцерогенеза – процесса зарождения и развития опухоли.

«Оказалось, что канцерогенез, митофагия и апоптоз зачастую используют общие метаболические пути. К примеру, белки семейства Bcl-2 способны регулировать не только апоптоз, но и аутофагию. Более того, повышенная экспрессия антиапоптотических белков данного семейства усиливает рост опухолей за счет
подавления гибели клеток.

Другой пример – белок р53, который также принимает участие в регуляции различных типов гибели, а его мутированная форма обнаружена почти в 50% всех типов рака. Выявление подобных точек пересечения метаболических процессов имеет важное значение для поиска мишеней, воздействие на которые способно стимулировать гибель раковых клеток», – прокомментировал ученый.

Фундаментальные результаты работы будут полезны в выработке стратегий, направленных на борьбу с раком. При этом важно учитывать все возможные факторы и метаболические пути, посредством которых ингибирование (подавление) или стимуляция митофагии может способствовать успешной противоопухолевой терапии.