Проанализированы тысячи мутаций гена BRCA1, ответственного за развитие рака

Новый научный анализ почти 4000 мутаций, преднамеренно спроектированных для гена BRCA1, очень скоро принесет пользу людям, которые проходят генетическое тестирование на риск рака молочной железы или яичников. Исследование опубликовано в выпуске научного журнала Nature.

Ген BRCA1 подавляет опухоли, но точные механизмы, с помощью которых он это делает, полностью не изучены. Известно, что некоторые мутации в гене предрасполагают женщин к раку молочной железы и яичников. Если здоровая женщина проходит генетическое тестирование и обнаруживается предрасполагающая к раку мутация, хирургическое вмешательство или более частый скрининг могут значительно снизить ее риск когда-либо получить эти виды рака.

Однако, женщина может пройти генетический скрининг для рака молочной железы и рака яичников и узнать, что их ген BRCA1 содержит варианты неопределенного значения. Это мутация, которая в настоящее время не известна, чтобы вызывать рак, но теоретически может это сделать. BRCA1 является исключительно хорошо изученным геном, но в настоящее время тысячи мутаций в нем попадают в эту категорию. Их последствия для риска развития рака неизвестны.

Эти варианты неопределенной значимости, пишут ученые в своем докладе, принципиально ограничивают клиническую полезность генетической информации пациента. По их словам, есть опасения, что женщины, у которых есть варианты, которые действительно приводят к раку, не идентифицируются во время генетического тестирования и, следовательно, не представлены варианты, которые могли бы позволить им избежать рака молочной железы или обнаружить его на более излечимых стадиях.

Идея о том, что мутации в гене могут объяснять некоторые случаи рака молочной железы, а также картирование местоположения гена BRCA1 на хромосоме 17, была предложена в 1990 году генетиком и эпидемиологом Мэри-Клэр Кинг, после рассмотрения моделей наследования рака молочной железы. «Проблема с тестированием BRCA1 и генетическим тестированием в более общем плане заключается в том, что, хотя стоимость секвенирования генома резко упала в последнее время, у нас по-прежнему возникают проблемы с интерпретацией того, что означает эта информация», — говорят исследователи.

«Предпосылка прецизионной медицины, которую мы обещали в течение 10-15 лет, заключается в том, что мы будем секвенировать геномы обычных граждан, и эта информация улучшит их состояние здоровья. Мы надеемся, что новое исследование приблизит нас на один шаг к выполнению этого обещания.»

Чтобы помочь врачам и пациентам получить более полную информацию о генетических вариантах, ученые разработали исследовательский подход под названием «saturation genome editing». Этот метод основан на CRISPR, ферментном инструменте, который режет нити ДНК, чтобы изменить ее последовательность. С его помощью ученые сделали тысячи мелких изменений в гене BRCA1, даже те изменения, которые еще не были замечены у человека. Затем ученые измерили влияние каждой мутации, чтобы увидеть, какие из них вызвали проблемы в человеческих клетках.

«Возможность разбить его на уровне одиночных базовых пар ДНК была довольно захватывающей», — говорят исследователи. «Мы обнаружили, что мы можем изучать изменения в гене BRCA1 в лаборатории, и они с удивительной точностью отражают то, что происходит у человека».

Раньше только несколько различных мутаций могли быть рассмотрены одновременно. Теперь средства для редактирования гена в многочисленных версиях облегчают понимание того, как функционирует наша ДНК.

«Мы классифицируем все возможные изменения в критических областях гена BRCA1 как вызывающие заболевания мутации, так и нет», — говорят ученые. Исследователям потребовалось около шести месяцев, чтобы проверить почти 4000 мутаций. Они расширяют свою работу, чтобы охватить весь ген BRCA1 в течение следующих нескольких лет.

Accurate classification of BRCA1 variants with saturation genome editing. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0461-z