Ученые обнаружили новый биомаркер шизофрении

Работая с мышами, посмертным человеческим мозгом и людьми с шизофренией, исследователи из центра науки о мозге RIKEN в Японии обнаружили, что подтип шизофрении связан с аномально высоким уровнем сероводорода в мозге.

Эксперименты показали, что эта аномалия, вероятно, является результатом реакции модификации ДНК во время развития, которая длится в течение всей жизни. Помимо обеспечения нового направления исследований в области медикаментозной терапии, более высокие, чем обычно, уровни фермента, продуцирующего сероводород, могут выступать в качестве биомаркера для этого типа шизофрении.

Диагностировать нарушения мышления легче, когда можно найти надежный и объективный маркер. В случае шизофрении ученые уже более 30 лет знают, что она связана с аномальной реакцией испуга. Обычно мы не так сильно пугаемся резкого звука, если меньший звук — называемый предимпульсом — приходит немного раньше.

Это явление называется преимпульсное ингибирование (prepulse inhibition, PPI), потому что в начале импульса подавляет возбудимость. У людей с шизофренией PPI снижен, что означает, что их реакция испуга не ослабляется так сильно, как это должно быть после предварительного импульса.

Тест PPI является хорошим поведенческим маркером, и хотя он не может непосредственно помочь нам понять биологию шизофрении, он был отправной точкой, которая привела к нынешним открытиям.

Исследователи из RIKEN CBS начали сначала искать различия в экспрессии белка между штаммами мышей, которые демонстрируют чрезвычайно низкий или чрезвычайно высокий PPI. В конечном счете, они обнаружили, что фермент Mpst был выражен гораздо больше в мозге мышиного штамма с низким PPI, чем в штамме с высоким PPI. Зная, что этот фермент помогает производить сероводород, команда ученых затем измерила уровни сероводорода и обнаружила, что они были выше у мышей с низким PPI.

«Никто никогда не думал о причинно-следственной связи между сероводородом и шизофренией, — говорит руководитель группы ученых Такео Тосикава. «Как только мы обнаружили это, мы должны были выяснить, как все происходит, и будут ли результаты у мышей справедливы для людей с шизофренией.»

Во-первых, чтобы убедиться, что Mpst был виновником, исследователи создали версию mpst мышей с низким PPI и показали, что их PPI был выше, чем у обычных мышей с низким PPI. Таким образом, уменьшение количества Mpst помогло мышам стать более нормальными. Затем они обнаружили, что экспрессия гена MPST действительно была выше в посмертном мозге у людей с шизофренией, чем у незатронутых ею людей. Уровни белка MPST в таком мозгу также хорошо коррелировали с тяжестью предсмертных симптомов.

Теперь у команды ученых было достаточно информации, чтобы рассматривать экспрессию MPST как биомаркер шизофрении. Они исследовали волосяные фолликулы у более чем 150 человек с шизофренией и обнаружили, что экспрессия мРНК MPST была намного выше, чем у людей без шизофрении. Несмотря на то, что результаты не были идеальными — что указывает на то, что сульфидный стресс не учитывает все случаи шизофрении — уровни MPST в волосах могут быть хорошим биомаркером для шизофрении до появления других симптомов.

Развивается ли у человека шизофрения, зависит как от его генетики, так и от окружающей среды. Тестирование на мышах и посмертном мозге показало, что высокие уровни MPST были связаны с изменениями в ДНК, которые приводят к постоянно измененной экспрессии генов. Таким образом, следующим шагом для ученых был поиск экологических факторов, которые могли бы привести к постоянному увеличению производства MPST.

Поскольку сероводород действительно может защитить от воспалительного стресса, группа предположила, что воспалительный стресс на ранних стадиях развития может быть основной причиной. «Мы обнаружили, что антиоксидантные маркеры, в том числе производство сероводорода, которые компенсируют окислительный стресс и нейровоспаление во время развития мозга были коррелированы с уровнями MPST в мозге людей с шизофренией», — говорит Такео Тосикава.

Он предполагает, что после того, как начнется избыточное производство сероводорода, оно сохраняется в течение всей жизни из-за постоянных эпигенетических изменений в ДНК, приводящих к шизофрении, вызванной «сульфидным стрессом».

Современные методы лечения шизофрении сосредоточены на системе дофамина и серотонина в головном мозге. Поскольку эти препараты не очень эффективны и имеют побочные эффекты, Такео Тосикава говорит, что фармацевтические компании отказались от разработки новых препаратов.

«Для разработки новых лекарств необходима новая парадигма», — объясняет он. «В настоящее время около 30 процентов пациентов с шизофренией устойчивы к терапии антагонистами дофаминовых D2-рецепторов. Наши результаты дают новый принцип или парадигму для разработки лекарств, и в настоящее время мы проверяем, может ли ингибирование синтеза сероводорода облегчить симптомы в мышиных моделях шизофрении.»

Больше информации: Ide et al. (2019) Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology. EMBO Molecular Medicine. DOI: 10.15252/emmm.201910695