Дополнительная X-хромосома как причина аутоиммунных заболеваний у женщин

Новое исследование нашло возможное объяснение того, почему аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин, и это связано с их дополнительной Х-хромосомой.

Как правило, женщины имеют более сильную и устойчивую иммунную систему. Хотя она может помочь им лучше справляться с болезнями и инфекциями, она также может вызывать сверхактивный иммунный ответ.

Это означает, что женщины гораздо более уязвимы для аутоиммунных заболеваний. На самом деле, у женщин в два-три раза чаще, чем у мужчин, развивается рассеянный склероз (РС), и в девять раз чаще развивается волчанка.

Почему существует это несоответствие, остается загадкой. Явные биологические различия между полами обычно сводятся к гормонам, хромосомам или некоторой комбинации обоих. Но в то время как роль тестостерона, эстрогена и прогестерона в аутоиммунности достаточно хорошо изучена, роль, которую играют X и Y хромосомы, остается гораздо более туманной.

Это недосмотр, учитывая, что Х-хромосомы несут несколько генов, связанных с иммунитетом, и у женщин есть две из них, одна от матери и одна от отца. Для сравнения, у мужчин просто есть одна Х-хромосома от их матери.

Основываясь на своей работе над мышиной моделью, исследователи из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (UCLA) теперь считают, что эта дополнительная Х-хромосома, получаемая от отца, вносит значительный вклад в аутоиммунные проблемы.

Поскольку у женщин две Х-хромосомы, двойное воздействие необходимо сбалансировать с помощью механизма, называемого инактивацией Х: он использует метилирование ДНК для блокирования экспрессии определенных генов.

На неактивной Х-хромосоме подавляющее большинство генов «молчит». У людей около 15 процентов генов могут проникнуть через такие хромосомы, что приводит к более высокой экспрессии генов X у женщин (XX) по сравнению с мужчинами (XY).

Есть также веские основания полагать, что молчание некоторых генов Х может снизить общую экспрессию некоторых признаков, включая те, которые обеспечивают бесперебойную работу иммунной системы. В исследовании ученые обнаружили кластер из пяти генов, связанных с иммунной системой на Х-хромосоме, которые более выражены у мышей-самцов.

Анализируя, как гены, связанные с иммунной системой, экспрессируются у самцов и самок, исследователи обнаружили, что Х-хромосома, которая в конечном итоге была инактивирована у самок мышей, имела тенденцию происходить от отца, а не выключаться случайным образом.

В свою очередь, это говорит о том, что Х-хромосомы, передаваемые от отца к дочери, имеют более высокий уровень инактивации Х, что в случае иммунной системы может ослаблять экспрессию определенных генов, возможно, вызывая провоспалительный ответ у женщин.

Недавние исследования на мышах и людях показывают, что дополнительные гены Х могут дать женщинам иммунологическое преимущество, но это, безусловно, обоюдоострый меч.

«Наша общая гипотеза заключается в том, что половые различия в иммунной системе обусловлены балансом между импринтингом родителей X-генов, которые не избегают X-инактивации, и эффектами X-дозировки X-генов, которые действительно избегают X-инактивации», — пишут авторы.

Другими словами, несоответствие в инактивации Х между мышами-самцами и самками вполне может играть роль в том, что их иммунная система работает по-разному.

Будет ли это так у людей тоже будет сложно доказать, особенно с учетом огромного количества генов, связанных с иммунитетом, и их сложных отношений с нашими гормонами.

Тем не менее, другие исследования человеческих хромосом уже показали результаты, которые намекают на нечто подобное. В 2016 году исследователи обнаружили, что у женщин инактивация Х неполна в Т-клетках и В-клетках иммунной системы, и это может играть роль при аутоиммунных заболеваниях, таких как волчанка.

«Если мы сможем найти регуляторы метилирования, которые нацелены на эти различия, мы сможем уменьшить иммунные реакции женщин для лечения аутоиммунных заболеваний», — говорят ученые

«В дальнейшем, если рассматривать пол как биологическую переменную при заболеваниях, это может привести к новым стратегиям лечения».

Исследование было опубликовано в научном журнале PNAS.