Зилеутон успешно борется с Болезнью Альцгеймера
Реверсирование дефицита памяти и нарушений в пространственном обучении является одной из основных целей в области исследований деменции. Однако недостаток знаний о клеточных путях, критически важных для развития деменции, встал на пути значительного клинического прогресса.
Но теперь исследователи из Медицинской школы Льюиса Каца в Университете Темпл (LKSOM) преодолели этот барьер. Они впервые показывают на модели животных, что тау-патология — второе по важности поражение в мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера — может быть вылечена лекарством.
«Мы показываем, что мы можем вмешаться после того, как заболевание будет диагностировано», — говорит старший исследователь Доменико Пратико, доктор медицины, основатель North Star Foundation Скотта Ричардса по исследованиям Альцгеймера, профессор кафедры фармакологии и микробиологии, и директор Центра Альцгеймера в LKSOM. Исследование, опубликованное в журнале «Молекулярная нейробиология», создает новую надежду для пациентов, страдающих деменцией.
Исследователи надеются на прорыв в лечении после обнаружения того, что воспалительные молекулы, известные как лейкотриены, дерегулируются при болезни Альцгеймера и связанных с ней деменциях. В экспериментах на животных они обнаружили, что путь лейкотриена играет особенно важную роль на более поздних стадиях заболевания.
«В начале деменции лейкотриены пытаются защитить нервные клетки, но в долгосрочной перспективе они наносят ущерб», — сказал доктор Пратико. «Обнаружив это, мы захотели узнать, могут ли блокирующие лейкотриены отменить ущерб, можем ли мы что-то сделать, чтобы исправить память и исправить нарушения у мышей, имеющих уже обширную патологию тау».
Чтобы повторить клиническую ситуацию деменции у людей, когда пациенты уже симптоматичны к тому времени, когда они были диагностированы, д-р Пратико и его коллеги использовали специально разработанных тау-трансгенных мышей, которые развивают тау-патологию, характеризующуюся нейрофибриллярными путаницами, нарушенными синапсами (соединения между нейронами, которые позволяют им общаться друг с другом), и уменьшает память и способность к обучению — по мере старения. Когда животным было 12 месяцев, что эквивалентно 60 годам у людей, их лечили зилеутоном (zileuton), препаратом, который ингибирует образование лейкотриена путем блокирования фермента 5-липоксигеназы.
После 16 недель лечения животных, им проводили тесты лабиринта для оценки рабочей памяти и памяти их пространственного обучения. По сравнению с необработанными животными тау-мыши, получившие зилеутон, значительно лучше прошли тест. Их превосходная производительность способствовала успешному устранению недостатка памяти.
Чтобы определить, почему это произошло, исследователи сначала проанализировали уровни лейкотриена. Они обнаружили, что у обработанных тау-мышей наблюдалось 90-процентное снижение лейкотриенов по сравнению с необработанными мышами. Кроме того, уровни фосфорилированного и нерастворимого тау, формы белка, который, как известно, непосредственно повреждает синапсы, на 50% ниже у обработанных животных. Микроскопическое исследование выявило значительные различия в синаптической целостности между группами мышей. В то время как необработанные животные имели сильное синаптическое ухудшение, синапсы обработанных животных были неотличимы от синапсов обычных мышей без заболевания.
«Воспаление полностью исчезло у тау-мышей, получавших этот препарат», — сказал доктор Пратико. «Терапия закрыла воспалительные процессы в головном мозге, позволив восстановить его».
Исследование особенно интересно, потому что зилеутон уже одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения астмы. «Лейкотриены находятся в легких и головном мозге, но теперь мы знаем, что помимо их функциональной роли в астме они также играют функциональную роль в деменции», — объяснил д-р Пратико.
«Это старый препарат для новой болезни», — добавил он. «Исследование вскоре может быть переведено в клинику, для пациентов с болезнью Альцгеймера».
Phillip F. Giannopoulos et al, Learning Impairments, Memory Deficits, and Neuropathology in Aged Tau Transgenic Mice Are Dependent on Leukotrienes Biosynthesis: Role of the cdk5 Kinase Pathway, Molecular Neurobiology (2018). DOI: 10.1007/s12035-018-1124-7