Ученые раскрывают генетику старения благодаря изучению редкого заболевания
Новое исследование, раскрывающее механизм повреждения ДНК, с помощью которого мутировавший ген вызывает редкое смертельное заболевание, может иметь последствия для лечения многих других заболеваний, связанных со старением, включая болезни сердца, аутоиммунные расстройства и рак.
Болезнь мелких сосудов (SVD) вызывает повреждение мелких артерий и капилляров, что снижает приток крови к чувствительным органам, таким как глаза, мозг и почки, и может быть вызвана старением, высоким кровяным давлением и генетическими аномалиями. Васкулопатия сетчатки с церебральной лейкоэнцефалопатией (RVCL) представляет собой SVD, вызванную наследственной мутацией гена TREX1. Это редкое заболевание: во всем мире известно менее 200 случаев. Симптомы развиваются в возрасте от 35 до 55 лет и поражают печень, почки, глаза и мозг, что приводит к повреждению органов, их недостаточности и ранней смерти.
Ученые знали о связи между геном TREX1 и RVCL, но не знали, как мутировавший ген вызывает повреждение мелких сосудов. Теперь новое исследование, проведенное учеными из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете (Penn Medicine) и Института исследований мозга при Университете Ниигаты, Япония, пролило свет на механизм действия мутировавшего гена. И результаты могут иметь последствия за пределами RVCL.
«Похоже, что ускоренное повреждение ДНК при RVCL вызывает преждевременное старение определенных клеток, в том числе клеток стенки кровеносных сосудов», — сказал Джонатан Майнер, доцент кафедры ревматологии Медицинской школы Перельмана и автор исследования. «Если это так, то нацеливание на TREX1 может иметь очень широкие последствия для лечения многих заболеваний человека, связанных со старением, включая сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные расстройства и рак»
Многие факторы способствуют старению, одним из которых является повреждение ДНК. Целостность ДНК необходима для здоровья клеток, тканей и всего организма. Можно обнаружить и устранить повреждения ДНК; эта так называемая «реакция на повреждение ДНК» обычно наблюдается, когда организм пытается бороться с раком. Но если реакция на повреждение продлевается и повреждение ДНК остается невосстановленным, считается, что это останавливает рост и деление клеток и приводит к их преждевременному старению. Это известно как «теория старения, связанная с повреждением ДНК».
Изучая модели RCVL в клетках животных и человека, исследователи обнаружили, что когда обе нити ДНК были разорваны, мутация гена TREX1 вмешивалась в процесс восстановления, позволяя удалять ДНК и заставляя клетки прекращать деление и преждевременно стареть, что приводило к общему старению и повреждение органов.
Удивительно, но они также сделали предварительный вывод, что у пациентов с RVCL повышенное соотношение шансов рака молочной железы. Гены BRCA1 и BRCA2 играют решающую роль в репарации ДНК. Мутации этих генов связаны с повышенным риском рака молочной железы, поскольку они нарушают эту репарацию и вызывают накопление повреждений ДНК, увеличивая нестабильность генома и восприимчивость к раку.
По словам ученых, открытие о том, что у пациентов с RVCL были высокие шансы развития рака молочной железы, подтверждает гипотезу о том, что повреждение ДНК, вызванное TREX1, увеличивает риск рака молочной железы.
Результаты исследования дали представление о том, как можно лечить RCVL, включая снижение уровня белка TREX1, продуцируемого геном, исправление мутации или блокирование эффектов гена, повреждающих ДНК. Однако полученные результаты выходят за рамки RVCL, поскольку они вносят вклад в теорию старения, связанную с повреждением ДНК.
«Одна из надежд состоит в том, что понимание роли TREX1 в RVCL может помочь нам раскрыть механизмы, которые могут связать ген TREX1 с широким спектром заболеваний человека, которые также могут включать обычное старение», — сказал Джонатан Майнер.
Исследование было опубликовано в журнале Nature Communications.