В ДНК человека обнаружены узлоподобные структуры: i-мотивы
Впервые были картированы местоположения «узлоподобных структур» в геноме человека. Известные как i-мотивы, эти странные формы были обнаружены в 1993 году, но изначально к ним относились с подозрением. Открытие того, насколько они часто встречаются, и их местоположения, позволяет предположить, что они играют важную роль в нашем здоровье, но также могут приводить к болезням.
Структура двойной спирали ДНК настолько известна, что служит своего рода визитной карточкой всей генетики. Однако в 1990-х годах ученые начали подозревать, что она иногда прерывается вторичными структурами, которые они назвали i-мотивы (i-motifs), существование которых за пределами лаборатории было подтверждено только в 2018 году.
В частности, вместо того, чтобы четыре основания, из которых построена ДНК, связывались друг с другом, как обычно (аденин с тимином на противоположной нити, цитозин с гуанином), цитозины на одной нити соединяются. В результате получается короткий участок, который торчит из двойной спирали как четырехцепочечная структура.
«I-мотивы были впервые обнаружены в лабораторных условиях в пробирке (in vitro). Эти условия несколько отличались (более кислые) от тех, которые наблюдались внутри клеток. Это изначально вызвало вопросы о том, существуют ли i-мотивы в клетках. Однако после того, как мы создали специфическое антитело для структуры i-мотива, мы и другие смогли продемонстрировать, что они существуют в клетках человека» — говорят ученые. Около 25 000 i-мотивов были обнаружены в рисе другой научной группой, так что это определенно что-то общее для очень разных организмов.
Определенные образцы четырех оснований оказались более склонными к формированию i-мотивов, но ученые так и не поняли, почему они существуют или насколько они распространены. Теперь команда генетиков картировала i-мотивы в геноме человека и обнаружила, что они на удивление распространены.
«В этом исследовании мы картировали более 50 000 участков i-мотивов в геноме человека, которые встречаются во всех трех типах клеток, которые мы исследовали», — говорит профессор Дэниел Крайст, руководитель исследования. «Это удивительно большое число для структуры ДНК, существование которой в клетках когда-то считалось спорным. Наши результаты подтверждают, что i-мотивы — это не просто лабораторные диковинки, а широко распространенные явления — и, вероятно, они играют ключевую роль в функционировании генома».
•
Структуры i-мотивов ДНК широко распространены в геномной ДНК человека.
•
Около 53 000 iM наблюдаются среди трех линий клеток человека (MCF7, U2OS, HEK293T).
•
iM широко распространены в геноме человека и часто встречаются в генах, экспрессия которых повышена в фазе G0/G1. •
( A ) Схематическое изображение внутримолекулярного спаривания оснований цитозина iM (C–C + ) и канонической четырехцепочечной структуры iM (на основе ранее описанной структуры ЯМР (PDB: 1i9k)). ( B ) Иммунопреципитация и стратегия секвенирования следующего поколения, используемые для идентификации iM в геномной ДНК человека.
Потребуется много времени, чтобы решить, что это за функции, но расположение i-мотивов дает некоторые подсказки. «Мы обнаружили, что i-мотивы связаны с генами, которые очень активны в определенные периоды клеточного цикла. Это говорит о том, что они играют динамическую роль в регуляции активности генов».
«Мы также обнаружили, что i-мотивы формируются в промоторной области онкогенов, например, онкогена MYC , который кодирует одну из самых известных «не поддающихся лечению» целей рака», — говорят ученые. Потенциально, таким образом, способ борьбы с раком, который в настоящее время особенно устойчив к лечению, может заключаться в том, чтобы заставить i-мотивы распутаться. Если, что кажется вероятным, они выполняют функцию в другом месте ДНК, это может потребовать очень тщательного внимания. Тем не менее, по мнению авторов «можно разработать препараты, которые нацелены на i-мотивы, чтобы влиять на экспрессию генов, что могло бы расширить текущие возможности лечения».
Если i-мотивы сформировались в ответ на определенные условия, такие как стресс в утробе матери, это может быть еще одним негенетическим способом воздействия на нас окружающей среды.
Однако в настоящее время нет данных, указывающих на ненаследственные компоненты, и исследователи наблюдали похожее количество i-мотивов среди трех линий человеческих клеток разного происхождения, что указывает на относительно широкое распространение.
Исследование опубликовано в журнале EMBO.
Ранее ученые впервые полностью секвенировали половые хромосомы приматов, показав, как мужская Y-хромосома развивается с невероятной скоростью, в то время как женская Х-хромосома остается в основном статичной. Сравнивая эти результаты с геномом человека, авторы исследования обнаружили, что наш собственный вид во многом является частью этого эволюционного танца с быстро меняющимся генетическим кодом в мужской половой хромосоме.