Одноразовая генная терапия редкого иммунного заболевания SCID эффективна 10 лет спустя

Долгосрочное исследование, отслеживающее группу детей, получавших экспериментальную генную терапию в рамках раннего клинического исследования, сообщает, что лечение безопасно и эффективно до 10 лет спустя. Исследование предлагает редкое представление о долгосрочных эффектах генной терапии, которую еще не одобрили.

Еще в 2009 году в клиническое испытание фазы 2 было включено 10 детей с редким иммунным заболеванием, известным как тяжелый комбинированный иммунодефицит из-за дефицита аденозиндезаминазы (ADA-SCID). Это состояние неофициально известно как «синдром мальчика в пузыре» (болезнь bubble-boy), и оно включает в себя мутации в гене ADA, приводящие к дисфункциональной иммунной системе.

Дети, страдающие от SCID, крайне уязвимы перед инфекционными болезнями и вынуждены находиться в стерильной среде. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит является результатом настолько сильного повреждения иммунной системы, что последняя считается практически отсутствующей.

Экспериментальная генная терапия включала извлечение стволовых клеток из костного мозга ребенка и использование модифицированного ретровируса для доставки здоровых копий гена ADA к стволовым клеткам. Затем исправленные клетки трансплантируются обратно ребенку, и, если все работает должным образом, клетки начинают производить функциональные иммунные клетки, по существу, излечивая генетическое заболевание.

В первые несколько лет исследования 9 из 10 детей отреагировали чрезвычайно хорошо. Единственным участником испытания, не ответившим на терапию, был самый старший в возрасте 15 лет. Было высказано предположение, что генная терапия может быть наиболее эффективной при назначении в раннем возрасте.

Для девяти успешных участников генная терапия разовой дозой оказалась впечатляюще эффективной. И теперь, почти 11 лет спустя, исследователи сообщают о долгосрочных эффектах лечения.

«В первые несколько лет мы увидели, что эта терапия сработала, а теперь мы можем сказать, что она не только работает, но и работает более 10 лет», — говорит Дональд Кон, старший автор нового исследования. «Мы надеемся, что когда-нибудь сможем сказать, что этих результатов хватит на 80 лет».

У всех девяти субъектов не было никаких побочных эффектов от терапии десять лет спустя, а функционирующая иммунная система дала решающее представление о долгосрочной эффективности все еще экспериментальной генной терапии. Интересно, что ученые отмечают значительные различия в иммунной функции между девятью участниками.

Те, кто получал более высокие начальные дозы терапии в более молодом возрасте, показали лучшие функции иммунной системы через 10 лет. Ученые предполагают, что это может указывать на то, что начальные уровни генно-скорректированных стволовых клеток могут влиять на длительную эффективность.

«Эти результаты говорят нам о том, что существует формула оптимального успеха для ADA-SCID, и она включает в себя коррекцию более 5–10% кроветворных стволовых клеток каждого пациента», — говорит Дональд Кон. «Связь между уровнями генно-скорректированных клеток и функцией иммунной системы никогда раньше не была показана так четко».

Новое исследование указывает на одну постоянную проблему безопасности, отмеченную другими испытаниями генной терапии. Исследователи обнаружили некоторые нарушения в генах, связанных с ростом клеток. В других исследованиях генной терапии эти признаки приводили к тому, что клетки становились злокачественными, вызывая такие заболевания, как лейкемия. Однако никаких признаков рака не было обнаружено ни у одного из девяти субъектов в этом конкретном исследовании.

Предполагается, что эта конкретная проблема безопасности связана с вирусом, используемым в качестве механизма доставки исправленного гена. В этом более раннем испытании для доставки полезной нагрузки использовались ретровирусы, но эти вирусы могут проникать в ядра клетки только при ее делении. Это может ограничить эффективность и потенциально сыграть роль в нарушении работы других генов.

Дональд Кон и его коллеги с тех пор перешли к использованию модифицированных лентивирусов в качестве вирусного вектора для генной терапии. Эти вирусы могут проникать в ядра неделящихся клеток, что означает, что они должны быть более безопасными и эффективными в контексте генной терапии.

Ранее в этом году Дональд Кон и его команда опубликовали результаты исследования фазы 1/2, в которой тестировалась их новая генная терапия ADA-SCID с лентивирусным вектором. В ходе трехлетнего наблюдения исследование показало, что 48 из 50 детей, получавших генную терапию, практически излечились от болезни.

Таким образом, хотя конкретная форма генной терапии, отслеживаемая в этом новом исследовании, вряд ли когда-либо достигнет клинического применения, результаты дают ценные ключи к разгадке долгосрочной эффективности этих видов лечения. Кон отмечает, что эти долгосрочные результаты дают надежду на то, что одноразовые генные терапии могут принести стойкие результаты на всю жизнь.

«Знание о том, что генная терапия может иметь такой продолжительный эффект при ADA-SCID на протяжении более десяти лет, важно для нашего продвижения вперед, поскольку мы разрабатываем новые генные методы лечения этого и других заболеваний», — говорят ученые.

Новое исследование было опубликовано в журнале Blood.